PAUSA PASQUALE

 

 

 

Lo so, è una primavera avara di speranze, però...

 

...però dopo la quaresima arriva la Pasqua, il mercoledì delle ceneri ha il suo contraltare nella domenica di resurrezione. E anche chi non ci crede si scambia uova (di cioccolato), simbolo di (ri)nascita.

In senso figurato direi che molti la Pasqua la vorrebbero abolire. Ritenendo che la situazione presente sia dovuta alle colpe di milioni e milioni di peccatori senza possibilità di redenzione (scellerati che non rispettano le regole, "negazionisti", etc), vorrebbero l'intera nazione condannata a una quaresima perpetua, a un'eterna prigionia in Egitto. In nome di cosa? Della pubblica salvezza. Ma l'eterna quaresima è la pura negazione di qualsiasi salvezza.

Come diceva Zerocalcare pochi giorni fa, 'sto film è sempre uguale: come dire, ogni mercoledì è un mercoledì delle ceneri.

Quindi vi invito a celebrarla, la Pasqua, religiosamente o laicamente, come preferite. Mai come a questo giro celebrare la Pasqua significa non arrendersi.

Il coprifuoco depontenzierà la valenza simbolica delle messe della notte di Pasqua, spostate ad orari pomeridiani, e non so quanti di voi hanno familiarità con il rito: nella chiesa al buio il cero pasquale avanza, e man mano alla sua fiamma vengono accese le candele dei fedeli.

Ecco, la luce del mondo non venne nelle tenebre per firmare una resa condizionata.

Il blog si piglia una pausa. Buona Pasqua a tutti.

LA QUARTA ONDATA

La quarta ondata è matematicamente sicura. Non arriverà in autunno, ma in estate.

E non sarà un'ondata di contagi, ma sarà provocata dal virus (il 30 giugno scadono le misure di sospensione delle procedure fallimentari).

In Banca d'Italia la giocano al ribasso, e lo dicono.

"Sin dall’inizio della crisi economica determinata dalla pandemia, si è diffuso il timore che essa avrebbe determinato un’ondata di fallimenti d’impresa. Tale timore ha portato all’adozione di un vasto insieme di misure di sostegno alle imprese che si sono affiancate a interventi volti a «congelare» i fallimenti. Il lavoro fornisce una stima della relazione tra fallimenti e ciclo economico e formula una previsione circa la loro possibile evoluzione nell’immediato futuro. Secondo le nostre stime, la forte contrazione del PIL registrata nel 2020 porterà a un aumento di circa 2.800 fallimenti entro il 2022. A questi potrebbero aggiungersi altri 3.700 fallimenti «mancanti» del 2020 che non si sono realizzati per gli effetti temporanei della moratoria e delle misure di sostegno. Tali previsioni vanno interpretate con cautela: da un lato, potrebbero essere sottostimate, nella misura in cui la caduta eccezionale del PIL comporterà un aumento maggiore di fallimenti rispetto a quanto stimato da precedenti fasi recessive."(https://www.bancaditalia.it/.../2021.0.1.27-ciclo...)

Una specie di knightmare.

 

 

L'argomento si incrocia con la "tragedia svedese".

Già, la vergogna della Svezia, 25 abitanti per chilometro quadrato e record europeo per incidenza di casi COVID...

Peccato che in Svezia la popolazione non sia uniformemente spalmata sul territorio. Non è che stiano proprio larghissimi, visto che più dell'87,5% della popolazione è concentrata nelle città (https://tradingeconomics.com/.../urban-population-percent...).

Ma per i "giusti" si tratta di stupidi dettagli, e infatti sono accorsi a far notare che i paesi scandinavi vanno confrontati tra loro, e non con altri paesi meridionali, e in ogni caso la Svezia ha incassato un -2,9% di PIL nel 2020. Giusto, futile confrontare i paesi scandinavi (in media un -3% di PIL nel 2020) con paesi più a sud che hanno perso tre volte tanto (Spagna, Francia, Italia, Grecia, etc etc). In breve, secondo alcuni, ci sarebbero solo perdenti e non c'è bisogno di andare a vedere chi ha perso di più e chi meno, chi sta recuperando di più e chi meno. Chissà perché. Forse perché la storia dei "due scogli" è una cazzata (sì, finché non ti schianti sullo scoglio numero due).

ONESTA' NELL'OPPOSIZIONE TRA OPINIONI?

 

https://blogs.bmj.com/.../an-open-plea-for-dignity-and.../

"Solo ascoltando e dibattendo punti di vista opposti ma onesti possiamo sperare di superare la paura e la rabbia che ci circondano"

Tutto molto bello. Davvero.

Questo articolo merita la lettura, in buona parte per come tratta l'infame vicenda Joannidis-Lenzer-Brownlee (infame perché Joannidis è stato sottoposto a un vero e proprio linciaggio, e Lenzer e Brownlee che sottolinearono che il linciaggio era stato vergognoso subirono a loro volta linciaggio e censura).

Però parte da un falso presupposto, ovvero che (anche in ambito scientifico) la pandemia non sia una faccenda politica da capo a piedi.

Credo che l'esempio più eclatante sia costituito dal dibattito su COVID e farmaci ancora sotto brevetto: dall'emergere di remdesivir nella scorsa primavera fino alla bagarre sugli anticorpi monoclonali s'è visto di tutto: citare un trial per distruggerne tre, prendere di mira un farmaco per demolire una classe terapeutica, confondere a bella posta tra eventi da osservare e sicuri e rilevanti effetti collaterali. Dove diavolo erano i "punti di vista onesti"?

Era onesta la posizione di AIFA (remdesivir non funziona) mentre venivano contingentate le dosi avanzate dai trial perché potessero essere usate in terapia? Come si può onestamente sostenere che somministrare un farmaco per endovena a un ricoverato in intensiva sia un problema? Come si può avere un confronto costruttivo con chi sostiene che abbassare la carica virale in una virosi sia irrilevante? (A questo punto estenderei la cosa alla carica batterica nelle infezioni e abolirei il Log Kill in oncologia).

Odio dirlo, ma Trump aveva perfettamente ragione: la risposta a COVID19 E' essenzialmente una questione politica (anche quando si tratta di farmaci, aggiungo io). La cosa è sotto gli occhi di tutti ed è perfettamente inutile provare a negarlo.

L'indifendibile POTUS dal riporto improbabile, mentre veniva trattato come un Bolsonaro qualsiasi dai benpensanti, creava Operation Warp Speed con una dotazione di 17 miliardi e metteva a suo capo Moncef Slaoui, cioè uno che il fatto suo lo sa (ex vertice globale dei vaccini GSK). Biden beneficia largamente di quanto fatto dal suo predecessore, quando può guardare soddisfatto le percentuali di vaccinazioni anticovid in USA.

La stessa Europa beneficia in buona parte delle risorse di Operation Warp Speed: il vaccino AZ ha avuto un miliardo di finanziamenti dall'amministrazione federale USA, per fare un esempio. E le Low/Middle Income Countries pure, visto che il vaccino AZ viene prodotto per loro da India Serum Institute.

Ecco, per qualche motivo, anche ora che Trump non c'è più (e sarebbe il caso di smettere di parlarne) questi semplici fatti risultano inammissibili per molti che ora predicano il confronto tra punti di vista divergenti ma onesti.

Io continuo a ritenere che oggi in Italia tale confronto sia del tutto impossibile, convinzione maturata dall'esperienza vissuta da questa pagina negli ultimi dieci mesi. Non c'è alcun confronto, c'è solo uno scontro per la prevalenza della propria narrazione in cui si sono visti i peggio sepolcri imbiancati sostenere questo o quello "perché la scienza, perché i dati".

E sottoscrivo quindi senza mezza esitazione questa:

https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10224137482600859

aggiungendo che anche il CTS AIFA andrebbe azzerato: se Magrini è stato il "signorno" che nei momenti peggiori dell'emergenza ha frenato o impedito l'uso di tocilizumab, baricitinib, remdesivir, mAb ricordo a tutti che dentro il CTS AIFA c'è Giuseppe Ippolito (Spallanzani), che mentre dichiarava in TV che remdesivir non funzionava, che era stato approvato su ordine di Trump (eh già, remdesivir è APPROVATO da FDA) e che "abbiamo solo santo cortisone", dall'altra parte brigava per il vaccino Reithera (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-propaganda...).

PS: Io credo che purtroppo l'appello sia inutile, che Speranza sapesse benissimo quello che faceva riconfermando Magrini e che la sua principale preoccupazione al momento sia fermare "l'influenza leghista" dentro AIFA, perché tanto quanto a pandemia il ministero è da un anno che lavora al meglio.

COVID: PFIZER RITENTA CON GLI INIBITORI DI PROTEASI, E A QUESTO GIRO E' UNA COMPRESSA

https://www.cnbc.com/.../covid-pfizer-begins-early-stage...

Forse qualche lettore si ricorda di di PF-07304814 (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-corsa-ai...): inibitore della proteasi 3CL del virus, si trattava di un profarmaco tirato fuori molto velocemente modificando un vecchio composto che veniva dai tempi della SARS. Era previsto per somministrazione endovena e a quanto pare ormai è una storia finita. L'azienda inizia una fase I con PF-07321332, un altro composto, sempre inibitore di proteasi 3CL, nato per formulazioni orali. Al momento la sua struttura non è stata resa pubblica, ma è facile pensare che non si vada troppo lontani da quella di PF-07304814 (il lavoro su PF-07304814 è stato importante, e ha dimostrato che il sito catalitico di 3CL di SARS-CoV-2 è identico a quello di SARS-CoV).

Forse si tratta di un'altra molecola tirata fuori dall'archivio, visto che a Pfizer e dintorni con inibitori di 3CL dei coronavirus ci avevano trafficato un po', al tempo. Un lavoro Pfizer su inibitori della proteasi 3C dei rinovirus era finito nel 2004 nei report di un convegno dal titolo profetico: "Learning from SARS: Preparing for the Next Disease Outbreak: Workshop Summary."(Institute of Medicine (US) Forum on Microbial Threats; Knobler S, Mahmoud A, Lemon S, et al., editors.Washington (DC): National Academies Press (US); 2004.)

E la futilità (a chi interessa un antivirale contro il raffreddore?) era solo apparente (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92487/): si lavorava su un coronavirus innocuo per individuare strumenti contro il prossimo coronavirus cattivo.

PF-07321332 inizia una fase I, quindi l'unica notizia è che esiste un nuovo farmaco sperimentale di questo tipo. Per sapere se funziona o no serviranno mesi e mesi.

Nel frattempo restiamo in attesa di nuovi dati su molnupiravir (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid19...) e di sapere qualcosa della fase II di AT-527 (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../gli-antivirali...).

 

ENDOVENA, SOTTOCUTANEA, INTRAMUSCOLO

Se vi ricordate di topi, luciferasi e luciferina vi ricorderete che c'è una certa differenza tra le varie vie di sommistrazione.

Non è una cosa llimitata ai vaccini mRNA: il principio vale per qualsiasi farmaco di qualsiasi tipo.

L'endovena è il dosaggio più "pulito": quel che viene iniettato finisce nel flusso sanguigno e la sua concentrazione nel plasma è determinata dall'assorbimento nei tessuti da una parte e dalla velocità di escrezione dall'altra. Il massimo di concentrazione (Cmax) nel plasma lo si ha al momento dell'iniezione, e detta concentrazione cala nel tempo all'incirca come un'esponenziale negativa. Il tempo di dimezzamento (t1/2) è quello in cui la concentrazione è la metà della concentrazione massima . Per infusione poi l'endovena permette il dosaggio di quantità relativamente grandi di farmaco o di volumi di soluzione (pensate alle flebo di soluzione fisiologica). Quindi mettere a punto qualcosa di somministrabile per endovena è relativamente semplice. Relativamente, però: si pensi ai tassani, che negli anni 90 costituirono un notevole passo avanti nelle terapie antitumorali. Il loro problema era la scarsa solubilità, e quindi la necessità di aggiungere agenti disperdenti per renderli dosabili.

In breve l'endovena da un lato è semplice, ma dall'altro più complicata (la somministrazione richiede ambiente ospedaliero o assimilabile). Non è affatto strano che alcuni dei farmaci messi a punto e approvati o autorizzati in emergenza a distanza di mesi- mesi, non anni- dalla comparsa di SARS-CoV-2 prevedano la somministrazione endovena.

Il dosaggio sottocutaneo è in teoria assimilabile a quello IV. Ma per ovvi motivi per via sottocutanea non possono essere somministrati volumi relativamente grandi di iniettabile. Piccole quantità, piccoli volumi. E se volete vedere un effetto il vostro farmaco deve essere potente, ovvero in grado di funzionare a dosaggi relativamente bassi di soluzione o sospensione iniettabile.

E finora abbiamo parlato di due metodi in cui quanto dosato non passa dal fegato (e quindi dal tritacarne del metabolismo di primo passaggio).

Con l'iniezione intramuscolo una frazione variabile del dosato finisce nel fegato. Quindi in generale o il tuo farmaco è stabile al metabolismo di primo passaggio, o i metaboliti non creano problemi e sono anch'essi attivi, oppure è una specie di terno al lotto: devi sperare di avere per le mani qualcosa che sia minimamente sottoposto al metabolismo del fegato oppure potente a sufficienza da far sì che la frazione che non viene distrutta sia in grado di dare comunque concentrazioni efficaci di farmaco nel plasma e nei tessuti.

E a proposito di concentrazioni anche qua non ci sono regole fisse: per certi farmaci la concentrazione massima si raggiunge dopo minuti (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3691617/). Sono abbastanza vecchio da ricordarmi le iniezioni di penicillina sospensione intramuscolo: un male boia, e la chiappa che restava dolorante per un bel po': nel caso delle penicilline il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge piuttosto rapidamente e i tempi di dimezzamento variano da una trentina di minuti a giorni, e per fortuna, altrimenti sai quanti continuavano a restarci per broncopolmoniti batteriche tra anni 50 e anni 70 (un esempio qua https://www.accessdata.fda.gov/.../2012/050141s231lbl.pdf).

Per fare esempi d'attualità questo è il caso dei mAb Astrazeneca attualmente in sperimentazione clinica. I mAb GSK-Vir sono un caso simile e ora sono soggetti a ulteriore sperimentazione clinica con dosaggio sottocutaneo, come quelli BMS: forse questi farmaci con questa modalità di somministrazione si riveleranno efficaci, forse no. Il concetto è: passare dall'endovena a sottocutaneo e intramuscolo (che possono essere usate senza problemi nei pazienti a casa) non è precisamente una banalità.

E questo è un discorso strettamente collegato agli estenuanti dibattiti che per un anno si sono protratti sui farmaci "nuovi", quelli ancora coperti da brevetto.

Mi pare che per quanto riguarda i farmaci il senso di un'autorizzazione all'uso in emergenza sfugga completamente (mentre per quel che riguarda i vaccini una EUA viene automaticamente equiparata ad una approvazione definitiva). Un farmaco autorizzato in via emergenziale è uno strumento potenzialmente utile da rendere disponibile immediatamente per ridurre i danni di una patologia senza opzioni terapeutiche risolutive. Si ragiona con quello che c'è, non su quello che ci sarà tra quattro mesi o un anno, perché l'emergenza è attuale e presente.

Quindi il punto non è "ah, vabbè, funziona poco, aspettiamo qualcosa di più efficace e di più facile uso": quello è il punto di vista perlopiù sacrosanto nel quadro di una situazione non emergenziale, in cui guarda caso le autorizzazioni di emergenza non hanno senso (poi ci sarebbe il discorso degli unmet medical needs, fin troppo lungo). Tra ottobre e gennaio (come tra marzo e aprile 2020) si poteva usare ogni mezzo disponibile per la potenziale riduzione del danno. E' stato fatto? Più no che sì. Doveva essere fatto? Mi ripeto, questa è la domanda dirimente: ci si divide tra sì e no. E il governo della politica farmaceutica in Italia è ancora schierato prevalentemente per il no, assieme a tutti coloro che lo difendono.

 

Rif: Edward H. Kerns and Li Di, "Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods

from ADME to Toxicity Optimization"

LE DISAVVENTURE AMERICANE DEL VACCINO ASTRAZENECA

https://www.nytimes.com/.../us-health-officials-question...

FDA è sotto pressione sul vaccino Astrazeneca, perché ancora non lo approva (https://fortune.com/.../astrazeneca-covid-vaccine-fda.../): così facendo metterebbe a rischio migliaia di vite (!): siamo al tentato ricatto morale contro il maggior regolatore farmaceutico occidentale.

Il fatto è che l'11 gennaio OMS ha raccomandato il vaccino AZ per tutte le fasce di età (https://www.openaccessgovernment.org/use-of.../103489/), mentre FDA è da ottobre che dimostra fastidio per il comportamento che AZ ha su questo vaccino con l'agenzia e per una fase III costituita dalla somma di tre trial con disegno diverso (UK, Brasile,etc) con annesso errore dei dosaggi. Un altro articolo su Fortune disegnava un quadro più variegato e realistico (https://fortune.com/.../astrazeneca-johnson-johnson.../), dando voce a funzionari ed ex funzionari FDA. Henry Miller, già a capo dell'ufficio biotecnologie di FDA, riteneva che le agenzie internazionali fossero desiderose di approvare Astrazeneca: "le circostanze suggeriscono che sono disposte ad accettare uno standard più basso". Pur di ovviare alla scarsità di vaccini, chiaramente. Nell'articolo sono ben presenti una serie di esponenti del "fronte medico contro la regolazione farmaceutica".

Un mese dopo saremmo al dunque per quello che riguarda vaccino AZ e FDA: si presentano i risultati di un nuovo trial fatto in USA con 32.000 arruolati. Ma...

Ma, cosa mai vista, il panel indipendente che supervisionava il trial USA si è "messo di traverso" (https://www.nytimes.com/.../us-health-officials-question...).

Quale è il nocciolo della questione? A sentire membri del panel (e c'era in mezzo anche NIAID) siamo alle solite. L'analisi del board indipendente era stata ritardata e molto perché si aspettavano i report revisionati nel formato da parte dei gruppi che hanno condotto il trial (stesso identico film dell'anno scorso). E qua arriviamo al dunque. Secondo una ricostruzione nello scorso week end il panel avrebbe concluso il lavoro, e quindi lunedì AZ è uscita col comunicato "87% efficacia!".

Forse le cose non sono andate proprio così, altrimenti non si spiega l'uscita di NIAID che dà voce ai suo membri presenti nel board di monitoraggio che dicono: "per l'efficacia usati dati obsoleti".

AZ su questo vaccino ha prodotto più di una volta comunicati improvvidi. Qualcuno dopo mesi extra di fatiche (il trial aggiuntivo) non ce la faceva più e voleva piantare ad ogni modo la bandiera in vetta al monte? Beh, questa vicenda non faciliterà le cose con FDA.

Eh, ma EMA e OMS invece...

Primo: lasciamo fuori OMS, non è un regolatore farmaceutico. Quanto a EMA... possibile che nessuno si ricordi che EMA ha approvato sulla base dei dati del trial 2020, quello fatto un po' così e un po' cosà e pure con l'errore di dose su più di 3000 soggetti, cioè sulla base di quei dati che FDA riteneva irricevibili? E perché lo ha fatto? Perché Cooke non è Rasi, perché si era capito che in Europa non sarebbero arrivate dosi sufficienti dei vaccini Pfizer e Moderna (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../lapprovazione...).

Ci si può sgolare a dire che il vaccino AZ è valido, ma non si può passare sopra ad un anno di errori marchiani.

IL PEGGIO ALLE SPALLE?

 

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00705-9...

Sul fatto che nuove ondate siano possibili più o meno tutti sono d'accordo, ma sono anche d'accordo sul fatto che al momento il peggio lo abbiamo alle spalle, anche se localmente le condizioni possono variare molto.

Da noi la terza ondata pare aver raggiunto il picco, non si è fatto in tempo a dire "crescita esponenziale" che la curva ha iniziato a flettere.

Si ragiona molto di varianti del virus e immunità, per ovvi motivi, e se ne ragiona prevalentemente in termini di risposta anticorpale (sia naturale che indotta da vaccino). Per quel che riguarda la risposta anticorpale le cose sono assai meno brutte di come mediamente vengono raccontate (https://science.sciencemag.org/content/371/6534/1103...), e il caso di VIR-7831 (l'anticorpo monoclonale GSK-Vir) dovrebbe raccontarci qualcosa: sembra tra i più potenti in sperimentazione clinica e deriva da un campione di sangue del 2003 proveniente da infetto SARS. Il che significa che a parte lo spike SARS-CoV-2 presenta tratti altamenti conservativi, in comune con SARS-CoV e altri coronavirus.

E poi c'è il discorso dei linfociti T.

Nella vulgata corrente per qualche ragione i linfociti T sono diventati dedestra, perché molto citati riguardo l'immunità naturale a SARS-CoV-2 (e quindi direttamente collegati a tutta una serie di roba che va dalla Svezia alla Great Barrington Declaration).

Ma sono almeno il 50% del discorso, anche per quel che riguarda l'immunità da vaccino, perché parliamo di memoria immunitaria. RIsultati preliminari suggeriscono che la memoria immunitaria è meno sensibile della risposta anticorpale alle varianti del virus (https://www.nature.com/articles/d41586-021-00367-7). Ma indagare la risposta dei linfociti T è più complicato che indagare la risposta anticorpale. Ricordo che un troppo poco citato studio pubblicato a settembre su Cell rilevava addirittura crossreattività (immunità crociata) contro SARS-CoV-2 nel 28% di individui sani e non esposti al virus, "consistente con un alto grado di immunità preesistente nella popolazione generale" (https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4...).

E quanto alla memoria immunitaria suscitata da SARS-CoV-2 " “verosimilmente questo livello di memoria eviterebbe alla stragrande maggioranza ospedalizzazione e malattia grave per diversi anni", ha detto Shane Crotty, virologo al La Jolla Institute of Immunology che ha co-guidato il nuovo studio" (https://www.nytimes.com/.../health/coronavirus-immunity.html e lo studio a cui ci riferisce è questo, al momento in preprint https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.15.383323v1)

Ma finché c'è in giro chi pensa che le epidemie vanno avanti, a diritto, finché c'è gente da infettare e per via delle mutazioni, probabilmente questi discorsi sono inutili. Come ben si vede nella comunicazione corrente tsunami, mareggiata o maretta stessa cosa.