giovedì 15 aprile 2021

VACCINI J&J e AZ, PRODUZIONE E IL TAGLIARE LE CURVE

Gli eventi si succedono davvero con una velocità impressionante. Ieri viene fuori che i due vaccini a vettore adenovirus, Johnson & Johnson e Astrazeneca, sarebbero a rischio di ritiro dal mercato (https://www.lastampa.it/.../vaccini-astrazeneca-e-johnson...), ma giusto una settimana fa anche sulla stampa italiana veniva fuori il pasticcio successo a Emergent Biosolutions, dove milioni di dosi proprio dei due vaccini ad adenovirus sarebbero state "mescolate", notizia che aveva generato la solita mole di reazioni e commenti inconsulti.
Quelle dosi non sarebbero comunque uscite dallo stabilimento, perché FDA non aveva ancora approvato le specifiche produzioni. Niente di strano che l'azienda fosse sotto esame di FDA. Perché in realtà a Emergent non si infiala, si fa la vera e proprio produzione del vaccino, e non erano state "mescolate le dosi", quello che è successo era un po' più serio. Un operatore, non rispettando i protocolli di disinfezione previsti, era passato dal reparto AZ a quello J&J , contaminandolo con il vettore virale dell'altro vaccino.
Le produzioni di biologici sono cose così: si usano batteri e virus, i rischi di contaminazione incrociata vanno esclusi da rigide procedure e lo stesso dicasi per i rischi di contaminazione da altri virus e microorganismi. Ricordo distintamente che la fine di Genzyme come azienda autonoma fu proprio provocata da una contaminazione virale del loro impianto, che non riuscirono a risolvere (finirono a gambe all'aria e arrivò Sanofi a rilevare tutto).
Ma un articolo del NYT ci racconta che il problema di contaminazione incrociata a Emergent non poteva essere definito un evento inatteso. Al NYT mettono le mani sul rapporto di un'ispezione avvenuta appena dopo che l'azienda aveva firmato con il governo USA nel quadro di Operation Warp Speed un contratto da 628 milioni per la produzione di vaccini anticovid. E a leggere l'articolo forse avrebbero fatto bene a mandare l'ispezione prima di firmare il contratto. Poi nei mesi successivi sono venute fuori testimonianze di ex dipendenti, che parlavano di prodotti promessi con scadenze irrealistiche e di corse affannose per rispettarle a scapito degli standard produttivi richiesti: contaminazioni di superfici da parte di batteri o muffe erano eventi frequenti, ma la necessità del rispetto di tempi di consegna ultracompressi faceva passare questi problemi in secondo piano. Il tutto veniva immortalato nella frase di un responsabile di produzione:
“Vuoi che io produca farmaci o che risolva i problemi (di contaminazione, NdCS)? Non ho tempo per fare tutte e due le cose” (https://blogs.sciencemag.org/.../vaccine-manufacturing...).
Pensateci quando qualcuno parla di problemi di volumi di produzione di un vaccino risolti da mattina a sera o giù di lì

 

CDC, FDA, IL VACCINO JOHNSON & JOHNSON

"Al 12 aprile più 6.8 milioni di dosi del vaccino Johnson & Johnson (Janssen ) sono state somministrate negli USA. CDC e FDA stanno controllando i dati inerenti sei casi riportati di un tipo raro e grave di trombosi in individui dopo aver ricevuto il vaccino J&J. In questi casi è stato osservato un tipo di trombosi detta del seno venoso cerebrale (CVST) in combinazione con un basso livello di piastrine (trombocitopenia)... Al momento questi eventi avversi sembrano essere estremamente rari. La sicurezza dei vaccini COVID-19 è una priorità assoluta per il governo federale, e prendiamo questi rapporti di problemi di salute a seguito di una vaccinazione COVID-19 molto seriamente"
Notare bene che Peter Marks, uno dei due autori, la scorsa estate era un pasdaran delle autorizzazioni in emergenza ai vaccini anticovid, quindi è un po' difficile accusarlo di eccesso di cautela. In conseguenza di questa dichiarazione la somministrazione del vaccino J&J in USA è stata sospesa. Il principio è sempre lo stesso, in presenza di alternative limitare l'uso di questo o quel vaccino in modo da ridurre a zero eventi rari ma che destano clamore è il modo migliore per non minare la fiducia dei cittadini nell'offerta vaccinale. E mostrare che la vigilanza c'è e l'attenzione è alta.
FDA e CDC prendono molto seriamente questa cosa, la "comunità scientifica" e la comunicazione della scienza molto meno, pare.
Si è capito da un bel po' che a molti commentatori i vertici di CDC e FDA (e EMA) gli spicciano casa, ma si sta esagerando e lo spettacolo sta diventando decisamente grottesco, specie quando l'area storicamente anticomplottista tira fuori il GOMBLOTTONE! dei vili affaristi contro il vaccino più economico, quello Astrazeneca. Chissà quale "amico" di chi è riuscito a fare fessi i vertici di CDC e FDA, per affossare J&J...

lunedì 12 aprile 2021

I TRIAL CHE NON SERVONO E I MONOCLONALI PER INIEZIONE SOTTOCUTANEA




Sulla base dei risultati di ACTT-2 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031994) in novembre FDA aveva dato un EUA al combo baricitinib+remdesivir per pazienti COVID che necessitano di alti flussi di ossigeno (calo del 35% nella mortalità).
Nel frattempo NIH ha ancora in corso ACTT-4, che confronta remdesivir+baricitinib con remdesivir+desametasone (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04640168) ma per motivi imperscrutabili Lilly ha messo su COV-BARRIER.
Motivi imperscrutabili perché COV-BARRIER ha un disegno molto simile a SOLIDARITY. 1525 pazienti arruolati tra USA, UK, Brasile, India e altri 8 paesi e 4 mg/giorno di baricitinib aggiunti *allo standard of care locale*, e lo standard of care locale andava da non meglio specificati steroidi a remdesivir passando per azitromicina e idrossiclorochina. Imperscrutabili motivi, perché il rischio di backfire che facesse riconsiderare i dati di ACTT-2 era altissimo.
E infatti non c'è da stupirsi se è andata a finire come SOLIDARITY: nessuna differenza significativa tra trattati e controllo dal punto di vista del peggioramento della malattia o dell'esito letale (endpoint primario del trial).
Ma andando a vedere la differenza di mortalità tout court le cose sono diverse: la differenza di mortalità a 28 giorni è del 38% a favore dei trattati.
Detto ciò decisamente non c'è bisogno di altri trial fatti in questo modo (https://www.biopharmadive.com/.../lilly.../598052/).
Nel frattempo, sorpresa delle sorprese... arrivano i monoclonali per iniezione sottocutanea, e non sono quelli BMS, non sono quelli Astrazeneca: sono quelli ben noti di Regeneron.
In un trial in collaborazione con NIH REGEN-COV (la combinazione casirivimab-imdevimab) dosato per iniezione sottocutanea ha ridotto il rischio dell'infezione sintomatica dell' 81% (https://endpts.com/regenerons-covid-mab-as-a.../). Questo potenzialmente leva di mezzo quello che per molti è l'insormontabile problema dell'infusione per endovena in contesto ospedaliero. Si aspetta che a breve FDA si pronunci al riguardo (https://endpts.com/regenerons-covid-mab-as-a.../)

 

venerdì 9 aprile 2021

VACCINO AZ: PERCHE' LA COMUNICAZIONE C'ENTRA POCO O NULLA

 

... a meno che comunicazione non sia ripetere ossessivamente che tutti i vaccini sono ugualmente sicuri ed efficaci, specie se si parla di vaccini antiCOVID. Peccato che da almeno 5 mesi si sa che abbiamo quello col 95%, quello col 90%, quello col 70%, quello col 50%, quanto ad efficacia. E già questo è un aspetto. Poi quando si verificano, per quanto rari, una serie di eventi per un vaccino e per altri no è impossibile mettere a tacere le notizie...

C' è un motivo per cui il vaccino AZ non è stato ancora approvato da FDA, e non è un motivo politico. In circostanze normali, sulla base dei suoi trial assai accidentati - per usare un blando eufemismo - non sarebbe stato autorizzato neanche in Europa, neanche con una Conditional Marketing Authorization.
Un'annetto fa in USA si discuteva molto di Emergency Use Authorization e vaccini anticovid. C'era chi era assolutamente contrario (troppo rischioso) e chi era assolutamente favorevole. FDA, nel peggior clima politico di sempre e oggetto di una pressante campagna di delegittimazione da parte dem, scelse per EUA sì, ma con asticella molto alta. Perché? Perché come diceva un ex-FDA "Il successo o il fallimento di un tale uso in emergenza potrebbe avere conseguenze per la fiducia dei cittadini in tutta l'offerta vaccinale" (https://pharmaintelligence.informa.com/.../covid-19...).
La politica FDA di "asticella alta" ha dato ottimi frutti. E ha provocato alcune conseguenze: il vaccino AZ in USA non è ancora stato approvato e neanche autorizzato in emergenza (trial 2020 storti, trial USA 2021 no, ma con questioni di trasmissione dei dati ed elaborazione dei risultati - per tacere degli screzi con NIAID). In queste condizioni ci sarebbero stati problemi anche con l'asticella messa rasoterra.
Perché EMA ha concesso una CMA a questo vaccino? Per disperazione: a gennaio sembrava chiaro che in Europa non sarebbero arrivate abbastanza dosi dei vaccini Pfizer e Moderna (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../lapprovazione...). Peccato che di lì a poco venisse fuori che i problemi di approvvigionamento con AZ fossero assai peggiori di quelli con Pfizer.
Poi è arrivata la faccenda degli eventi trombotici (https://www.statnews.com/.../astrazeneca-covid-19.../...).
Poteva essere prevista dai risultati dei trial? No, poteva venire fuori solo in fase IV, durante la sorveglianza. Ma per combinazione ha riguardato proprio quel vaccino dallo sviluppo così sgangherato. E non ci si può fare niente.
EMA ha continuato sull'unica linea possibile per l'agenzia, ma nell'ultima conferenza stampa la Cooke diceva una cosa mentre la Straus, a capo del Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee, ne ribadiva un'altra, parlando di correlazione, genere e fasce di età. Questa non è una faccenda di "comunicazione", questa è una divergenza di orientamenti all'interno dell'agenzia. Sabine Straus è arrivata al PRAC nel 2018, quando Rasi era direttore. Forse non si è del tutto adeguata al cambio di passo sui vaccini anticovid determinato dall'avvento di Cooke (arrivata da OMS, e OMS raccomanda il vaccino AZ senza limitazioni di fascia di età).
I vari paesi del continente agivano in modo più restrittivo sull'uso di questo vaccino: scelta sacrosanta, perché ad asticella bassa nella concessione della Conditional Marketing Authorization a Vaxzevria dovrebbe corrisponderne una molto alta in fase di vigilanza, sempre per evitare conseguenze sulla fiducia dei cittadini in tutta l'offerta vaccinale (qualche altro decesso per quelle specifiche trombosi a ridosso del vaccino e si spengono le luci e si chiudono i cancelli della fiera).
Comunque alla fine pure AIFA ha raccomandato il vaccino AZ per gli over 60, in linea con diversi altri paesi . Del resto, se guardate l'immagine, quello che doveva essere l'asse portante delle campagne vaccinali europee e quindi di quella italiana non sembra precisamente tale: da noi il più somministrato è Pfizer (pic courtesy of Riccardo Gallina) .
 

 
 
L'unica irrinunciabile e immensa virtù di Vaxzevria (per alcuni) è il suo prezzo: due euro a dose. Ecco, cerchiamo di non minare la fiducia dei cittadini per questioni di sostenibilità della spesa. E cerchiamo di non sacrificarla allo scientismo: "Il secondo discorso, scientifico e democratico, era quello che avrebbe potuto dire: “Dai trial di decine di migliaia di volontari alla vaccinazione reale con milioni di dosi avremo la comparsa di eventi rarissimi. Questi saranno vigilati attentamente e sulla base della vigilanza, come accade per tutti i farmaci, cambieremo le indicazioni e le modalità di somministrazione, in piena trasparenza e collaborazione verso la cittadinanza verso la quale siamo al servizio. I dati che finora abbiamo ci dicono che i benefici sono enormemente più alti dei rischi, ma comunque minimizzeremo anche questi pochi rischi rimodulando i criteri di somministrazione, perché abbiamo diversi vaccini con diversi effetti e ce lo possiamo permettere”. (https://www.ilfattoquotidiano.it/.../lapprocc.../6158781/...). In effetti in quest'ultimo caso la comunicazione qualcosa c'entra, anche se... (fino al 31/12/2019 in tanti apparivano sinceri democratici, è arrivato il 2020 e zac... dietro la sincera democrazia c'era la manina felpata dello status quo, la simpatica, cordiale e strenua difesa dell'esistente).
PS: UK l'ha usato bene e velocemente con ottimi risultati? Merito di come è stata sviluppata la campagna vaccinale, prima anziani e fragili. Ora l'uso è stato raccomandato solo agli over 30, ma la cosa è in fieri (https://www.dsru.org/rare-blood-clots-with-astrazeneca.../).

giovedì 8 aprile 2021

UN PRESENTE DISTOPICO?

 

http://effimera.org/non-abbandoniamo-il-desiderio-di.../


Ah, le distopie...
"Sai, quando ero giovane un bacio era un bacio. Prima che i nostri maghi scientifici stabilissero che era pericoloso", potrebbe essere la rielaborazione odierna della battuta di Edward G. Robinson in "Soylent Green" (1973, regia di Richard Fleischer, tratto da "Make Room! Make Room!" di Harry Harrison). Questo articolo di Francesca Capelli mi ha fatto mettere nella lista delle cose da leggere il romanzo di Margaret Atwood, e mi ha spinto a iniziare a guardare la serie che ne è stata tratta. Serie che presenta alcuni classici topoi del genere (non mancano le distopie di matrice teocratica, da "Gather, Darkness!" di Fritz Leiber all'Inghilterra con i puritani al potere ne "The adventures of Luther Arkwright" di Bryan Talbot), anche se alla fine, sorvolando sui rimandi più ovvi a 1984, in più di di un punto mi ha ricordato l'Inghilterra di V for Vendetta (gli autoritarismi finiscono sempre per somigliarsi molto).
La cosa degna di nota è che in The Handmaid's Tale tra le istanze dell'autoritarismo c'è l'emergenza ambientale, il calo delle emissioni di anidride carbonica...
Vi invito a leggere l'articolo per intero, riportandone qua due brani significativi.
"Com’è possibile ottenere obbedienza e fare accettare questi comportamenti da parte dei cittadini? Prima di tutto utilizzando un nemico o un pericolo incombente – potrebbe essere un pericolo inventato oppure, come nel caso del coronavirus, drammaticamente reale – davanti al quale la provvisoria limitazione di libertà fondamentali è vista come il male minore. È il principio dello “stato di eccezione”, teorizzato da Carl Schmitt e sul quale ha scritto molto (e in tempi non sospetti) il filosofo Giorgio Agamben. Secondo il filosofo, il rischio è che si arrivi a considerare lo stato d’eccezione giusto e provvisorio, per poi normalizzarlo e confonderlo con la regola."
"Non abbandoniamo il desiderio di vivere insieme, affrontando con intelligenza e lungimiranza i numerosi rischi dell’esistenza. È questo che mi auguro, per me e per il genere umano (se non suona troppo pretenzioso), in questo 2021 iniziato da pochi mesi."

mercoledì 7 aprile 2021

ANTIVIRALI ANTICOVID: UNO STRUMENTO ESSENZIALE

 

https://www.scienzainrete.it/.../michele-di.../2021-03-27...

Inutile girarci attorno: c'è un'area di opinione, ben radicata anche nelle istituzioni mediche e nel governo della sanità del paese che quanto a COVID è fortemente contraria all'uso nelle terapie ospedaliere di farmaci ancora sotto brevetto.
In soldoni il concetto che passa è con la pandemia l'unica ricetta è e sarà lockdown e vaccini (e a primavera 2021 possiamo tranquillamente dire che con questi strumenti da noi andrà mooolto per le lunghe a bodycount per casi invariato).
Corollario di questo postulato è: gli antivirali con SARS-CoV-2 sono inutili, si tratti di biologici (mAb) o piccole molecole (remdesivir l'unica approvata da FDA e la più discussa, molnupiravir in avanzata sperimentazione clinica e incrociamo le dita per l'inibitore di proteasi virale Pfizer). Sono inutili perché la gente al 95% guarisce da sé. Però il rimanente 5% ha messo in ginocchio mezzo mondo...
Sono inutili anche perché in un anno è diventato diffusissimo un grafico che collega carica virale misurata con tampone nasale con le fasi della patologia, che in pratica afferma che quando si arriva alla polmonite la carica virale è irrelevante.
A parte ricordare il famoso caso 1 di Codogno (paziente con la polmonite e decisamente infettivo) questa tesi, o meglio le conclusioni che ne vengono tratte confliggono con una serie di dati clinici. Dal primo case study su remdesivir passando per gli studi osservazionali del marzo 2020 fino all'annuncio dei risultati di ACTT-1 era abbastanza evidente che nelle prime fasi della polmonite abbassare la carica virale migliorava il quadro. E da ACTT-3 risultava che nelle polmoniti più gravi (pazienti bisognosi di alto flusso di ossigeno) aggiungere azione antivirale a quella contro la tempesta citochinica migliorava il quadro, di nuovo.
Le sacrosante considerazioni di Michele di Mascio, la cui lettura è più che consigliata, sono un benchmark dell'abisso culturale tra USA e Europa nell'approccio al problema pandemico. E l'approccio europeo si è dimostrato quello perdente, ma viene difeso con le unghie e con i denti. Per quali motivi ormai dovrebbe averlo capito chiunque (se non ci si arriva: la ricetta europea è fondata sulla sostenibilità della spesa).

E a proposito di antivirali, è stata svelata la struttura di PF-07321332 (https://cen.acs.org/acs-news/acs-meeting-news/Pfizer-unveils-oral-SARS-CoV/99/i13?utm_source=ACSNews&utm_medium=ACSNews&utm_campaign=CENRSS ),
cioè dell'antivirale anti SARS-CoV-2 di sommistrazione orale Pfizer che ha iniziato la fase I da poco (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/03/covid-pfizer-ritenta-con-gli-inibitori.html).
La cosa curiosa e degna di nota è la trifluoroacetamide terminale a sinistra, che pare determinante (in modo imprevedibile) per le sue buone proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche.
Visto che c'è chi dice "in pochi mesi questo e quello", traduco:
"I primi 7 mg del composto sono stati sintetizzati alla fine di giugno 2020. Incoraggiata dai primi dati biologici, la squadra Pfizer ha iniziato a scalare la sintesi. Alla fine di ottobre erano stati prodotti 100g del composto e due settimane dopo la sintesi era stat scalata per ottenere più di un chilo di composto. Owen ha detto che 210 ricercatori hanno lavorato sul progetto."
210 chimici (dell'industria) e 4 mesi per avere 1 chilo di prodotto.
Ci pensi chi, ritenendo che lo sviluppo farmaceutico sia l'isola che non c'è, sostiene che in pochi mesi da zero si possono produrre centinaia di milioni di dosi di qualcosa e che il problema sono i brevetti.
E ricordatevi che c'è chi pensa che tutto questo lavoro non serva a niente.



martedì 6 aprile 2021

BREVE RIASSUNTO DELLE PUNTATE PRECEDENTI

 

Dovevamo ripartire con un fiore e invece abbiamo rischiato la crisi diplomatica con l'Australia e ci siamo buttati sul "Dagli al no-vax!" (pret à porter e sta bene su tutto). E qualcuno si indigna e si stupisce se dopo questo battage mediatico disteso e conciliante si verificano inqualificabili fatti di cronaca.
Il re e i principi sono nudi come vermi (https://www.facebook.com/groups/3082297638466078/permalink/4536234679739026/) ma l'imperativo è negare tutto, anche di fronte all'evidenza.
Almeno la quasi crisi con i canguri è stata originale, un po' da Risiko, la versione pandemica di "Attacco la Kamchatka!", perché purtroppo sul fronte "Dagli al no-vax!" si è arrivati a livelli vergognosi, vedasi l'immagine (non c'è da dibattere sul senso effettivo dell'affermazione, semplicemente non esiste).
Considerato il penoso stato di avanzamento del piano vaccinale italiano si tratta di una pacchiana arma di distrazione di massa (ci sono j'accuse un po' più qualificati del mio https://corrierefiorentino.corriere.it/.../mio-j-accuse...). Come tutti i discorsi sui morti provocati dalle scelte fatte dalle varie nazioni sul vaccino Astrazeneca. Se proprio vogliamo vedere cos'è che fa morti proviamo a considerare le *scelte politiche* (https://www.facebook.com/antonellaviolaofficial/posts/193062729288176), e non solo in materia di vaccini. Poi...
... poi, sorpresa tra le sorprese, essendoci stata la volontà politica per farlo, alcuni mAb antivirali hanno iniziato ad essere disponibili in alcuni centri ospedalieri. Pazzesco, eh? Che serva la volontà politica per rendere disponibile un farmaco (anche per la sperimentazione), dico. Roba da non credere, perché allora verrebbe da pensare che se altri farmaci quando servivano non erano poi così disponibili, beh, era una questione di volontà politica, e allora...
Comunque sono venute fuori le prime testimonianze, di medici che li stanno usando e pure di pazienti che sono stati meglio dopo essere stati trattati (https://www.facebook.com/Repubblica/posts/10161213012066151) e tac... per alcuni il testimone è diventato immediatamente "testimonial" - detto tutto. Poi...
... poi si inizia a capire anche il perché di tanti "non funziona" riguardo questo o quello. Perché in condizioni di scarsità (quelle attuali) i pazienti non trattati con il farmaco x e i loro familiari potrebbero pure irritarsi. E spesso con tutte le ragioni di questo e di quell'altro mondo, beninteso, ma per alcuni il problema è esattamente questo: giustificare la scarsità delle risorse, che è buona e santa, accettarla e chinare il capo, prego. Poi...
... poi anche la scarsità spesso è una scelta politica (che trova tutte le pezze "scientifiche" immaginabili). Più che no-questo e no-quello tutto si riduce a no-money, travestito invariabilmente da idati (quelli che tornano comodi), itrial (randomizzati se servono allo scopo, altrimenti vanno bene pure gli osservazionali) lascienza (stendiamo un pietoso velo, quando si insiste a provare in clinica roba con attività in vitro risibili). Dal punto di vista delle politiche farmaceutiche un anno di crisi epocale è stato gestito come ordinaria amministrazione, la sostenibilità della spesa al primo posto, esattamente come in certe strutture oncologiche si lesinava sui biologici e sui farmaci targeted (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-radice...). Chi difende la Direzione Generale AIFA e il ministero di Speranza difende questa roba, che non è che non abbia prodotto conseguenze.
Detto ciò questa settimana Pfizer dovrebbe rendere pubblica la struttura di PF-07321332 ( https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-pfizer...), e quindi domani un post su antivirali e dintorni che si leggeranno in tre gatti e farà venire il mal di testa a più di uno, quindi ne anticipo il succo: anticorpo monoclonale o piccola molecola, a parità di efficacia antivirale ci si può aspettare che nella stessa fase di COVID l'effetto sia lo stesso. Meditateci sopra.

CHI SONO? UNO COME TANTI (O POCHI)

Con una laurea in Chimica Industriale (ordinamento ANTICO, come sottolineava un mio collega più giovane) mi sono ritrovato a lavorare in ...