I MUTAFORMA (1998)

https://www.chemistryworld.com/features/the-shape-shifters/3004850.article

 

Ritonavir è l'altro ingrediente di paxlovid, quello che serve ad aumentare la biodisponibilità di PF-07321332, l'inibitore della proteasi virale 3CL. Nel folklore e nella mitologia, nonché nella letteratura fantastica e nella fiction, lo shapeshifting è l'abilità di mutare il proprio aspetto fisico, grazie a poteri sovrumani, intervento divino o demoniaco, stregoneria, incantesimi e... Ops, sbagliato. Qua si parla di polimorfismo, che sarebbe la possibilità di un composto chimico di presentarsi allo stato solido in forme cristalline differenti. Certi dizionari indicano allotropia e polimorfismo come sinonimi. Ma diamante e grafite, forme allotropiche del carbonio, sono chimicamente differenti (nel primo il carbonio è ibridato sp3, nel secondo sp2), anche se entrambe sono costituite da carbonio. Possiamo invece trovare esempi di polimorfismo nel mondo minerale: il carbonato di calcio si trova come calcite (cristalli scalenoedrici) e aragonite (cristalli rombici), che a vedersi sono assai diverse. Cosa ha a che fare questo con i principi attivi farmaceutici? Molto. 

Ritonavir, per esempio, cristallizza in due diverse forme, la I e la II. Nel 1998 Abbot dovette ritirare ritonavir dal mercato. Perché? 

Perché nella produzione commerciale del principio attivo era comparsa la forma II, mai vista prima. La forma II era meno biodisponibile, rendeva il farmaco inefficace, ma soprattutto non riuscivano più ad ottenere la forma I nei batch di produzione. E ci misero un po' a risolvere il problema. Ecco, al di là di tutte le considerazioni sul GMP (questo sconosciuto https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/equivalenti-1.html), questo dovrebbe dirvi qualcosa su tutti quelli che "in nome della scienza" andavano dicendo che generico e farmaco originale sono la stessa cosa "perché la molecola è stessa", oppure che "le analisi vanno bene" (a distanza di quasi vent'anni poi il tema "generici" è diventato talmente complesso che spesso si fa fatica a distinguere l'origine non solo del principio attivo, ma anche dei formulati tra farmaco "griffato" e non). 

A differenza di fin troppi che sono in cattedra a insegnare farmaci e dintorni, chi di mestiere mette su le prime produzioni di un nuovo principio farmaceutico lo sa bene: ci sono trappole dietro ogni angolo. Quel che andava bene in laboratorio sull'impianto pilota non funziona. Era tutto perfetto, ma quando si è deciso di produrre il primo batch da dieci chili è venuta fuori un'impurezza mai vista prima. Era andato tutto bene fino al primo lotto commerciale, quando è venuto fuori il polimorfo sbagliato. E perché è venuto fuori? Magari perché fino a quel momento si erano viste forme metastabili, poi col lotto grosso quando si è arrivati all'essicamento c'è voluto molto più tempo et voilà: per la prima volta su questi palcoscenici, ecco a voi il polimorfo stabile. 

E' il mondo completamente ignoto al grande pubblico, perché ... perché la comunicazione. E' facile dire tizio (o il gruppo di tizio) ha scoperto il gene che o la molecola che. Invece spiegare che tizio poteva anche aver scoperto l'elisir di lunga vita, ma che non c'era verso di produrne batch da 25 Kg perché fosse disponibile per qualche migliaio di persone, beh, questo è molto più difficile.  E per alcuni è molto più facile dire che i cattivoni tengono nascosta la cura per il cancro.

SONO RIMASTI A LUI

La cosa buona di Tony Blair, a parer mio, è che è scomparso dalla scena politica che conta. Colui che, storicamente, spostò il Labour da sinistra al centro, strettamente legato al magnate dei media Rupert Murdoch, ha peso politico nullo nell'UK post Brexit - che dopo l'uscita non è diventata una nazione del terzo mondo, stranamente .

Ma Blair non è irrilevante nei soliti circoli transnazionali, grazie al suo Institute For Global Change (https://en.wikipedia.org/wiki/Tony_Blair_Institute_for_Global_Change), a cui tra l'altro preme la ricostruzione del centro politico (come concetto generale). Ed è sicuramente per questo che a Davos è benvoluto.

E a Davos a questo giro cosa ha sparato? Database globale per sapere chi sia vaccinato e chi no.

Pensandoci bene l'Italia è un magnifico risultato di applicazione degli indirizzi blairiani: nell'arco parlamentare c'è solo centro politico, con poche irrilevanti diverse sfumature.

Io la stagione in cui si diceva a gran voce che le elezioni si vincevano al centro (e poi venivano perse a sinistra) me la ricordo bene. Veltroni, ve lo rammentate? Ebbene ogni singolo scampolo di sinistra parlamentare italiana è rimasta lì, a Blair (e a Zapatero, quello di una delle più spettacolari bolle immobiliari nella storia del continente europeo). Beninteso, è rimasta a loro nella prassi. Perché quanto a parole, tra momentanee folgorazioni per l'austerità espansiva e aumenti di budget della sanità mentre il budget veniva in effetti tagliato beh, nessuno si è mai fatto mancare niente. Oggi paradossalmente qualcuno sembra voler tornare, nel nome, alla difesa del lavoro - ma pare che nessuno si ricordi come si fa, a difendere il lavoro.

Pochi si ricordano una prima pagina storica del Manifesto (quando quel giornale aveva ancora un residuo di dignità), che ai tempi di Prodi titolò "Presi per il cuneo", rilevando l'inconsistenza della promessa riduzione del cuneo fiscale. Beh, da allora in poi e specie da quando hanno smesso di vincere chiaramente le elezioni ma al governo ci sono finiti lo stesso l'andazzo è stato sempre quello. Sempre parlando di irrilevanza, mi ricordo il rapporto Censis del '21, che dipingeva gli italiani irrazionali e ingrati, sovranisti psichici, terrapiattisti antivaccinisti che non sapevano riconoscere la bontà delle spinte all'economia e del PNNR (era stata la migliore gestione, analfabetacci funzionali!). Un anno dopo invece erano tutti post-populisti preccupati dell'inflazione, dell'economia che non va, del caro bollette, della guerra. Che c'entra? Che forse le promesse splendide sorti della fine del '21 sono miseramente naufragate (presi per i ristori?). Poi le elezioni le hanno vinte i "fascisti", in tutte le agende che contano non è cambiata una mazza e si va avanti così.

Sarebbe bello se la "sinistra" italiana volesse rinnegare quel che ha fatto negli ultimi 30 anni e soprattutto l'impostazione che ci stava dietro. Ma non lo farà. Troppa fatica, troppo da perdere. Meglio sognare l'anagrafe dei vaccinati e soprattutto, dei NON vaccinati. Santo Green Pass docet.

A MAI PIU' RIVEDERTI, MR 3%

 

AIFA ha una lunga storia di vaso di coccio tra i vasi di ferro della politica. Ma niente di peggio di Magrini poteva trovarsi nel ruolo di Direttore Generale dell'agenzia nel tragico 2020. Occorre dire che nel momento della grande prova non poteva trovarsi con un Comitato Tecnico più inadeguato: gatti di marmo che nel momento della grande crisi diventavano ancora più marmorei e lui, "Santo Cortisone" Ippolito (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/05/reithera-dalla-prefica-ippolito-alla.html). Con tutte le attenuanti del caso, fare di peggio era un'impresa pressoché impossibile:

• 30% che diventava 3% (remdesivir https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/il-direttore-aifa-remdesivir-il-3-e-la.html e qualcuno che i conti invece li sapeva fare li fece https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/01/remdesivir-limpatto-costo-efficacia.html), tranne poi mettere il segreto sui dati del Registro Veklury.

• Il sì ai trial per Avigan, Interferone, Colchicina.

• L'endorsement a lopinavir (mentre chi ne capiva qualcosa https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-gli-antiretrovirali-non.html)

• Il no ai mAb anticovid quando potevano servire - c'è gente che non capirà mai e poi mai il concetto dell'approvazione di emergenza: visto che siamo in emergenza usiamo quel che può servire ora per ridurre il danno (dopo sei mesi non servivano più? SAI CHI SE NE FOTTE tra quelli che quando potevano servire non ha avuto accesso e loro famiglie?).

• L'endorsement al "vaccino italiano Reithera" - non un endorsement entusiastico? Trascinato lì da Ippolito? Beh, lì alla presentazione del (fallito) vaccino tricolore lui c'era, eccome, e ci sono i filmati.

Verrebbe da dire che Magrini era il perfetto rappresentante della maggioranza dei decisori nella sanità pubblica italiana, a cui il giudizio sul DG AIFA deve doverosamente essere esteso.

Non so quale sia il curriculum di chi gli succede, ma per fare peggio occorrerrebbe un talento spettacolare nel topparle tutte, un'incredibile quantità di sfiga o una loro combinazione. Quindi che si vada sul peggio è altamente improbabile.

EDIT: mi dicono che il PD lamenta la rimozione di Magrini. Perché? Perché lo ritengono "uno dei loro", ovviamente, e deplorano che il suo posto sia preso da "uno degli altri". Dimostrazione ennesima che la politica sanitaria italiana non ha speranze. Perché a sentir parlare di "scienza" riguardo l'ex DG viene da piangere. Amaramente.

I GRANDI CLASSICI: IL TRINCIACARTE (GENERICI, FDA)

 

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/burn-after-reading-fda-blasts-intas-cascade-failures-after-investigators-find-heaps

 

Scritto più di una volta, qua sopra: il regolatore farmaceutico garantisce la compliance cGMP in primo luogo con le ispezioni. In materia di generici le uscite del medico o dell'accademico che di tanto in tanto viene fuori dicendo "Le analisi sono ok" ( o l'immarcescibile "la molecola è la stessa") dimostrano solo la sua basilare incompetenza (si può essere incompetenti in cattedra, eccome, vedi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2021/06/basterebbe-aprire-un-libro-o-no.html ). Probabilmente è bene ripeterlo: un farmaco "buono" è un farmaco prodotto da un sistema conforme alla Good Manufacturing Practice. Un famaco prodotto da un sistema non conforme non è "buono", e non c'è analisi o "ma è efficace in clinica" che tenga.

Qualche mese fa dove lavoro è arrivata l'ispezione. Non è stato un evento drammatico, per niente, e il certificato cGMP è stato velocemente rinnovato. Ma non ovunque le cose vanno in questo modo, specie quando si esce dai confini occidentali. La cosa ha ragioni profonde, culturali e di cultura industriale. Per questo in passato qua sopra si è parlato di differenze (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2022/11/differenze.html). E proprio a causa della mia cultura professionale che se leggo qualcosa del genere lo trovo esilarante:

Nel primo giorno dell'ispezione FDA aveva notato personale Intas del controllo qualità e della produzione distruggere documenti "riguardanti i registri originali e i raw data facendoli a pezzi". Il personale poi li aveva buttati nei cestini del laboratorio controllo qualità e nei rifiuti dei parenterali. 

(e questo è solo l'inizio della storia)

Qualcuno potrebbe pensare che in fondo è solo carta. Ma guarda caso la documentazione del processo produttivo e dei controlli qualità è uno dei cardini del GMP (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2022/07/good-manufacturing-practice-generici-e.html). Forse non inutile specificare che in caso di risultati analitici non conformi il prodotto deve essere rigettato e collocato in area stoccaggio di quarantena, e in caso di risultati analitici aberranti deve essere aperta un'indagine documentata che stabilisca se il risultato è davvero aberrante e le sue cause. Detto ciò potete farvi un'idea di cosa la mancata esecuzione di queste procedure e sacchi dell'immondizia pieni di documenti fatti a pezzi possano significare.

Intendiamoci, questa è una buona notizia: dopo risultati ispettivi come questi l'Import Alert è immediato e la Warning Letter tombale. I prodotti Intas non arriveranno più sul mercato americano. E in teoria anche su quello europeo, perché tra FDA e EMA vige un accordo di mutuo riconoscimento delle ispezioni (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/mutual-recognition-agreements-mra). Ma il sistema europeo, con i suoi due livelli centrale e nazionale, è più lento e macchinoso. E al momento le autorizzazioni all'importazione AIFA inerenti prodotti Intas sono ancora al loro posto, come se niente fosse successo.

SMALTO E QUALCHE ALTRA COSA

 

Tra i "tools of the trade" ce ne sono da sempre diversi che ho apprezzato anche esteticamente, nel senso più completo, compreso il piacere di usarli. Tra tutti più degli altri direi i palloni a tre colli "heavy duty" da 12 litri di una certa vetreria americana e l'acciaio smaltato.

Il reattore di glass lined steel è smaltato tradizionalmente di blu (anche se da molti anni lo smalto bianco è ormai piuttosto frequente). Lo smalto lo rende inattaccabile dagli acidi, ma presenta una certa sensibilità ai reagenti alcalini concentrati a caldo e ovviamente all'acido fluoridrico (come il vetro borosilicato). L'agitatore di cui il reattore è dotato può essere di diversi tipi, ma l'agitatore per eccellenza ai tempi era l' "impeller" (Retreat Curve Impeller). Per capire come funziona potete dare un'occhiata qua https://www.bakker.org/cfm/rci.htm La curvatura delle pale aveva anche il fine di ridurre l'attrito sullo smalto dove la velocità lineare è più alta (alle estremità) perché se lo smalto ha una buona resistenza chimica con quella meccanica è tutto un altro paio di maniche (sempre di vetro si tratta). Ed eccolo qui, l'impeller di acciaio smaltato, del suo caratteristico blu. Se non trovate un minimo affascinanti il suo colore, la sua lucidità e la sua geometria beh, non posso farci niente. Nota strettamente tecnica: da un certo punto di vista l'impeller (come i successivi CBT- Curve Blade Turbine - e PBT - Pitched Blade Turbine) sono degli omnibus: roba più o meno buona per tutte le stagioni. Ma in 20 anni e passa talvolta sono stati gli agitatori a ancora a risolvermi il problema: basso sforzo di taglio, eccellenti performance con slurry (miscele solido-liquido) molto dense. Ai tempi dei tempi un'ancora (https://tinyurl.com/22b887sj) fece la differenza tra il 97% e il 99% di grado HPLC (grossolanamente: purezza) del prodotto finito.

E questa è una parte dello straniamento quando si comincia ad avere a che fare con un nuovo impianto pilota. Ovviamente ogni singolo reattore è minuziosamente descritto dagli ingegneri, disegni, potenza massima di raffreddamento e di riscaldamento e tutto il resto. Ma tutto ciò non sostituisce "la mano", che non vuol dire il tocco sulle valvole. No, vuol dire conoscere i gradienti tipici di ogni reattore tra temperatura interna e temperatura della camicia. Vuol dire sapere cosa la differente agitazione significherà rispetto alle prove di laboratorio e di Kilolab. 

Tempo fa  mentre ero arrivato a controllare quel che succedeva durante un primo scale up su scala 2000 litri il giovane ingegnere di processo che si occupava delle operazioni mi disse: "La temperatura è a 23° C in salita. Siamo nei limiti". Il limite era 25°C."Chi ti dice che la crescita di temperatura si fermerà prima di 25°C?". Il giovane si mise a ridere. L'operatore più anziano della squadra si era già piazzato al quadro controlli "A che temperatura la vuole, la camicia?" mi chiese."16°C", risposi. E inchiodammo la blanda esoterma a 24,5 °C (cosa importante, considerata l'instabilità di quell'intermedio, crescente con la temperatura anche per T basse).

Mi ricordo un mio vecchio professore che disse "La chimica è tutta questione di gradienti". Difficile dargli torto: gradienti di concentrazioni, gradienti di potenziale chimico, cioè di energia libera e quindi di entalpia e entropia (in realtà la cosa va un po' oltre quel che comunemente si intende per "chimica" https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/11/loin-de-lequilibre.html). Ma nella chimica su scala il gradiente di temperatura è tutto, e ogni macchina tende ad averne uno diverso.

CUCINA DA EXPAT: LA ZUPPA DI LENTICCHIE

 

Poco frequente in Italia, assai più a nord il trancio di coscia di maiale è qualcosa che si trova spesso nei supermercati. Quando è in offerta può capitare che il trancio comprenda un bel po' di osso. Nessun problema. Disossare il trancio non è difficile, ma dopo aver usato la polpa (per esempio stufata con cavolo, battuto di cipolla e carote, pepe nero in grani e birra) cosa fate con l'osso, a cui un po' di carne sarà rimasta attaccata? Lo buttate via? Sacrilegio!

Copritelo d'acqua in una pentola e bollite per un paio di ore. Levate l'osso, e dall'osso levate i pezzetti di carne rimettendoli nel brodo. A parte in un padellino fate andare per una ventina di minuti un pomodoro rosso a pezzi (o polpa o pelati in barattolo) con olio d'oliva e aglio. Unite tutto questo al brodo, e buttate lenticchie secche in quantità adeguata e due o tre patate a pezzi. Salate, pepate, cuocete a fuoco basso per un'oretta, aggiustate la densità con acqua o brodo dell'osso di maiale (e aggiustate il sale di conseguenza). Servire con un filo d'olio di oliva a crudo.

Eccellente d'inverno (nel caso dell'immagine le lenticchie erano rosse).

CORPI INCATENATI: IL DESIDERIO RECONDITO DEL BIGOTTISMO MEDICO

Mi ricordavo bene di un articolo purtroppo non ironico che apparve un annetto fa. Faceva di James Bond il personaggio a rischio sanitario per eccellenza in tempi di COVID. Me lo sono andato a ricercare, perché continua ad essere emblematico. Dopo un veloce traffico con google, eccolo qua: 

il nostro eroe non pratica sesso sicuro, non presta alcuna attenzione al lavaggio delle mani, non usa mascherine a norma, non si protegge dalle zanzare neppure in zone dove la malaria è endemica. Per non parlare della sicurezza alimentare: non si fa problemi a pasteggiare a ostriche crude, o ad addentare frutta non lavata né sbucciata. E per tacere anche del consumo di alcool, assunto a ettolitri con il suo Martini “agitato, non mescolato”. (https://portale.fnomceo.it/dottore-ma-e-vero-che-dobbiamo-prendere-james-bond-come-esempio-per-proteggere-la-nostra-salute/).

Nel loro cineforum in streaming si erano persi per strada il foie gras accompagnato da Borgogna o Bordeaux nonché il caviale Beluga accostato a vodka rigidamente russa (abominio!). Per tacere delle uova di quaglia etc etc.

Estremo riassunto: Bacco, tabacco e Venere riducono l'uomo in cenere (sesapeva), con l'aggiunta di gli fanno prendere COVID e LongCOVID (tra le righe ma chiarissmo).

Sunto ancora più stretto: Penitenziagite.

Mi è tornato in mente perché in "Le Mans 66" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2023/01/sistemi-e-individui.html) quando il tipo dice "James Bond non guida una Ford" Henry Ford II ribatte: "Perché è un degenerato".

Il bigottismo medico è la regressione agli anni 50 USA, mainstream reazionario: i degenerati, il pericolo rosso, meglio morti che rossi , McCarthy e tutto il resto. Gli anni 60 e 70? Un'inutile divagazione , una ricreazione ventennale (anche con quella stupida storia dei diritti dei lavoratori). Sento dire che l'ultima santa crociata è contro il settore vinicolo.

Lasciatemi ritornare sul tema: felice di vivere sotto una monarchia in cui tutto questo strame non è all'ordine del giorno. Certo, polvere eravamo e polvere ritorneremo. Ma ...

 

Oppure, volendo, citando a braccio: morirai di cancro perché hai fumato due pacchetti di sigarette al giorno da quando avevi 14 anni e andrai all'inferno per i tuoi peccati 

EDIT: Chiedi alla nonna, che è meglio.