VACCINE WARS: L'ESCALATION

https://www.ilfattoquotidiano.it/.../vaccini-von.../6126462/

Visto che la questione "forniture Pfizer" poteva pensare di impugnarla giusto Arcuri, ma a Bruxelles silenzio di tomba (se dici Pfizer dici Biontech e quindi Germania), ci riprovano con AZ (quindi UK, un bersaglio ben più accettabile, anzi molto gradito).

Per ora il blocco dell'export sul vaccino AZ è una questione tra Italia e Australia, e riguarda l'infialato, cioè quello che esce dalla Catalent di Anagni (https://www.dw.com/.../eu-blocks-export-of.../a-56774362). Non so dove venga infialato quello prodotto a Seneffe, in Belgio, da Thermo Fisher (che si era comprato l'ex stabilimento Novasep), ma a regola non lontano da lì. Quindi la produzione belga è la prossima nel mirino. Era il primo bersaglio della Commissione a gennaio, quando per la prima volta venne tirata fuori la carta del blocco delle esportazioni. Seneffe tra l'altro era lo stabilimento incolpato della rallentata produzione del vaccino AZ (https://www.fiercepharma.com/.../amid-astrazeneca-s-eu...).

Van Der Leyen spara una balla liscia quando dice "AZ non ha cominciato a produrre prima dell'autorizzazione EMA": proprio Catalent aveva cominciato a infialare ad ottobre (https://www.adnkronos.com/coronavirus-sambuco-catalent-ad...), ma evidentemente si cerca di trasformare il vecchio cavallo favorito della Commissione nel nemico a cui addossare le colpe per un fallimento che continua ad essere marcato EU.

E' chiaro che 250.000 dosi dirette dall'Italia in Australia (quando ancora ne hai quasi due milioni in frigo che fino a poco tempo fa non somministravi) non sono una questione di reale impatto sull'andamento del piano vaccinale italiano. Ma sono una questione politica, e di politica europea, perché la commissione come l'Italia ha propagandato obiettivi irraggiungibili anche se riuscisse a tenere sul continente tutta la produzione belga e italiana. E' una disperata ripresa della linea tentata a gennaio contro UK. Allora la risposta britannica fu: se lo fate interrompiamo le esportazioni di farmaci verso il continente. E la Commissione abbassò le penne. A questo giro oltremanica forse ritengono che VDL potrebbe anche pensare di giocarsi il tutto per tutto e che fanno? Mandano MHRA a ispezionare India Serum Institute, che produce vaccino AZ per l'Asia e altre regioni (e il Canada li imita https://www.fiercepharma.com/.../serum-institute-india-up...). L'ennesimo azzardo inglese, ma non sarebbero i primi a creare un precedente preoccupante ( finora né vaccino né biologico made in Asia è mai stato fatto entrare in occidente e con ottime ragioni): ormai sia il vaccino cinese che Sputnik sono già arrivati in Europa, o sono in procinto di farlo.

"I danni a lungo termine di una politica miope", si diceva l'altro giorno... E se a questo giro Burioni fa notare che Sandra Gallina, la negoziatrice EU per i vaccini, si è diplomata in una scuola per interpreti e che fino a ieri si occupava di pesca e agricoltura (https://www.corriere.it/.../burioni-contro-sandra-gallina...) colpisce nel segno un'altra volta - non c'è più religione...

COVID19: REMDESIVIR E MOLNUPIRAVIR

https://www.fiercepharma.com/.../gilead-expects-a...

Oggi usato nella metà degli ospedalizzati per COVID negli USA (https://www.fiercepharma.com/.../jpm-gilead-s-veklury-now...), remdesivir ha fatturato per 2,8 miliardi nel 2020, dopo che un primo milione di dosi gratuite era stato garantito all'amministrazione federale USA (ma si sa che gli americani sono scemi e usano fuffa, no? Probabilmente è stato Trump ad obbligare ad usarlo). Ricordo quello che altri opportunamente dimenticano, cioè che remdesivir è stato approvato in via DEFINITIVA da FDA nello scorso ottobre ( su ordine di Trump, come tutti sanno https://www.fda.gov/.../fda-approves-first-treatment...). EMA per conto suo espresse parere positivo sull'uso compassionate del farmaco ai primi di aprile e ha concesso una Conditional Marketing Authorization a giugno. Attualmente valuta l'estensione delle sue indicazioni d'uso.

Ora a molti parrà strano, ma quel che conta, nel mondo dei farmaci sono le decisioni di FDA e in seconda battuta di EMA, anche se non pochi li ritengono "catturati" dall'industria farmaceutica (talmente catturati che l'approval rate di nuovi farmaci resta inchiodato attorno al 10%).

Quindi quanto ad antivirali e piccole molecole remdesivir è quel che c'è, al momento, non risolutivo ma evidentemente utile: "frankly it’s been the best of the bunch", come scrive Derek Lowe (https://blogs.sciencemag.org/.../molnupiravir-last-of-the...). Ovviamente era ed è il migliore del mazzo ieri oggi e probabilmente domani, ma la situazione ci auguriamo che cambi, e quanto più velocemente possibie. Altrettanto ovviamente c'è il capitolo antiinfiammatorii/immunomodulatori ed è inutile ricordare che da noi, anche su quel fronte, non si muove foglia o quasi: si cazzeggia con la colchicina, mentre altrove è da un po' che sono un pezzo avanti (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-il-6jak...). Tanti discorsi su "laricerca lascienza e idati", però solo su quelli che tornano comodi, glissando sulle decisioni di FDA e EMA più sgradite alla narrazione dominante. E i prodi difensori dell'attuale gestione AIFA e la stessa direzione dell'agenzia più degli altri tirano in ballo EMA solo quando gli fa comodo. Per questo se qualcuno avanza una richiesta di dimissioni del DG Magrini lo fa con ottime ragioni (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10223985756167793). I ritardi "oculati" su remdesivir, baricitinib, mAb in un'emergenza sanitaria senza precedenti per come si è svolta sono stati speculari ai vari endorsement a lopinavir e alle aperture a favipiravir, interferone, idrossiclorochina, colchicina e ivermectina, per tacere della sua presenza in bella vista alla conferenza stampa che presentava i dati (men che mediocri, tra l'altro) del vaccino Reithera.

E se Cochrane Italia lo difende d'ufficio beh, sapremo cosa pensare di Cochrane Italia (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2950681828484018).

Con molnupiravir si va avanti senza compressione dei tempi.

Prima escono i risultati di fase I e sono rassicuranti: la farmacocinetica è ok e gli eventi avversi si verificano nel ramo placebo ma non nel ramo trattati (https://aac.asm.org/content/early/2021/02/24/AAC.02428-20). E queste sono buone notizie, perché se vi ricordate i derivati nucleosidici come molnupiravir problemi di tossicità li possono avere (anzi, li hanno di frequente).

Poi arriva un annuncio di Merck sui risultati preliminari della fase II (https://www.merck.com/.../ridgeback-biotherapeutics-and.../), e sarebbero buoni: a cinque giorni carica virale azzerata (tampone nasale e coltura) nei trattati, mentre il 24% dei non trattati era ancora positivo. Si tratta di una fase II piccola e di un annuncio, quindi vedremo meglio quando arriverà una pubblicazione. E vedremo se verranno usati gli stessi criteri di giudizio usati da certuni per remdesivir e mAb ( "nel 76% dei casi funziona altrettanto il placebo!").

Sono in corso altri studi di fase II/III sia in pazienti ospedalizzati che non ospedalizzati. Ricordo che molnupiravir è previsto per l'assunzione per os (compresse o capsule), quindi in potenza potrebbe essere il vero game changer, specialmente per quel che riguarda il trattamento dei pazienti COVID non ospedalizzati.

 

HANNO VOLUTO EVITARE IL RISCHIO NOVAX?

 

https://www.ilfoglio.it/.../sui-vaccini-l-ue-ha.../

Complimenti per i risultati, allora. Ma a partire dallo scorso luglio chi ha seguito la stampa anglofona ha capito abbastanza bene quello che stava succedendo.

Le voci filtrate nella stampa italiana, e poi confermate dalla estera delineavano il piano (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/07/follie.html): arrivare quanto prima alle campagne di vaccinazione di massa, anche tagliando la sperimentazione. Se questo è essere intimiditi dal rischio no-vax...

Cos'è che poi non è andato? Che Astrazeneca, su cui la commissione aveva puntato tutto anche perché garantiva un anno di forniture a prezzo di costo (il prezzo più basso), incappava in problemi seri. Inanzitutto mentre tanti dicevano vaccino a settembre, a ottobre, a novembre le cose erano ancora in fieri ( https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../i-conti-senza...). Poi viene fuori il fatto eclatante

(https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../dilettanti...). Uno sbaglio nel dosaggio di vaccino a una quota non trascurabile di arruolati nel trial vedeva FDA chiedere un supplemento di sperimentazione clinica (e ancora nessuna autorizzazione gli è stata data oltreoceano).

A settembre Rasi, allora direttore di EMA, diceva a lui non risultano arrivate domande di approvazione di niente.

Mentre venivano fuori questi intoppi l'errore della Commissione è stato aver continuato una logorante trattativa specie sui prezzi dei vaccini mRNA, tra l'altro giocando da free rider (perché oltreoceano Warp Speed aveva finanziato Moderna e AZ, per esempio ).

L'approvazione della disperazione all'ex cavallo favorito della Commissione EMA l'avrebbe concessa solo a gennaio, quando ormai erano ben profilati i problemi di volume di produzione di Pfizer (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../lapprovazione...).

La trattativa al ribasso sui vaccini ha alla fine prodotto l'attuale guerra dei prezzi, attualmente vinta da USA e Israele: l'EU paga meno di 2$ a dose per Oxford/Astrazeneca , gli USA 4$ (ma non l'hanno ancora approvato). Gli USA con Pfizer hanno negoziato 20$, Israele paga 28$ ma il prezzo EU è meno di 15$.

“La differenza di prezzo da un punto di vista macroeconomico è irrilevante, l'impatto della rincorsa dei prezzi bassi non lo è: l'effetto indiretto di questa politica miope sarà enorme” (https://www.politico.eu/.../europe-coronavirus-vaccine.../ lungo articolo meritevole di lettura che racconta la lunga storia).

ARTI PERDUTE (E PRATICHE CORRENTI)

 

E' stato ormai parecchio tempo fa che per la prima volta ho sentito parlare della cristallizzazione come "un'arte perduta".

Questa definizione si è alla fine ritrovata istituzionalizzata: "L'affidarsi eccessivamente alle purificazioni cromatografiche in ambiente accademico ha reso la cristallizzazione una specie di arte perduta, una che deve essere reimparata nell'industria" (Caron, "Practical Synthetic Organic Chemistry: Reactions, Principles, and Techniques", 2011). Riguardo a cromatografia e accademia qualcuno ha tirato fuori un video divertente (https://twitter.com/i/status/1365360452449038342). Quello che vedete all'inizio è un'analisi di una miscela di reazione tramite cromatografia su strato sottile (Thin Layers Chromatography, TLC). La macchia a destra è il riferimento, il reagente di partenza, le macchie a sinistra invece sono la miscela di reazione, e come vedete ci sono due macchie principali che non corrispondono al reagente: due prodotti di reazione, ad occhio 50:50. Come separarli? Si fa la stessa cosa che è è stata fatta con lastrina per TLC (che è coperta di silice), ma di solito in grande (per piccole quantità dell'ordine dei milligrammi si può usare la TLC preparativa, con lastre più grandi coperte da uno strato più spesso di silice). Si riempie di gel di silice saturato di un solvente o miscela di solventi appropriata una colonna di vetro con un rubinetto in fondo, dopodiché si carica in testa il concentrato della miscela di reazione e si comincia ad aggiungere solvente, raccogliendo dal rubinetto in fondo quello che esce, a aliquote. Nella colonna succede all'incirca quel che succede sulla lastrina TLC, e quindi ci saranno alcune aliquote di quello che è stato raccolto (l'eluato) che conterranno solo una delle due macchie, altre che conterranno solo l'altra (se le colonna è stata fatta bene).

Ecco, a livello industriale se ti ritrovi a caricare cento chili di terra di diatomee in una colonna d'acciao alta alcuni metri o hai fallito e sei alla disperazione oppure il tuo prodotto vale più del platino. Quel che si fa è ottimizzare la reazione per avere prevalentemente un unico prodotto, e poi si compiono varie operazioni per ottenerne la cristallizzazione. Alla fine nel vostro reattore avrete una miscela agitabile di cristalli e solvente, che potrete scaricare in un filtro o in una centrifuga (filtro-centrifuga) separando il solido cristallino dal liquido (acque madri).Ecco, questo ormai ben difficilmente viene insegnato nelle università.

Tutto ciò fa pensare a quel che succede quando l'industria tende a sparire.

Viene sistematicamente ignorata la perdita di know how correlata al declino industriale, e non solo in Italia, ma in tutta Europa il declino della chimica farmaceutica negli ultimi 15 anni è stato inesorabile. In Italia forse di più, visto che nel 2008 il solo polo farmaceutico laziale viaggiava su un fatturato di sette miliardi, mentre oggi gli iscritti ad Aschimfarma fatturano complessivamente 4 miliardi.

La vetusta retorica "non abbiamo più saldatori, i giovani non vogliono fare questo mestiere" era completamente fuori bersaglio, ma partiva da un problema reale: già 30 anni fa formare nuovi saldatori non era banale, ancora meno trovarne di già formati.

Gli impianti chimici, come altri, nascevano dotati di officina, che si occupava di riparazioni, modifiche, carpenteria metallica etc. Il capo officina che andava in pensione spesso costituiva un problema, dovuto alla perdita del suo saper fare.

E la stessa cosa può capitare in un laboratorio di ricerca.

Le riduzioni di personale, che hanno come sempre colpito in primis la fascia più costosa, cioè quella con maggiore anzianità lavorativa (dai 45 in su, in genere), hanno sempre provocato un perdita netta di know how. Mi ripeterò: ho visto laboratori deserti ripopolati da neaolaureati (pochi), e li ho visti perdere l'80% del loro tempo a reinventare la ruota.

Il know how industriale cammina sulle gambe delle donne e degli uomini che hanno accumulato esperienza nel settore. Se non viene trasmesso è perso, se non viene trasmesso servono anni e anni a ricostruirlo, se si riesce a ricostruirlo (e non è detto).

Di solito al senso comune e ai media piace dipingere il progresso tecnico-scientifico con un andamento linearmente crescente, ma le cose non stanno esattamente così.

La prima volta che che lessi di un'arte definitivamente perduta fu a metà anni 90, su Chemical And Engeneering News. Qualcuno, per l'ennesima volta, partendo da nuove analisi su un pezzo antico, aveva provato ad ottenere acciaio damasceno. E per l'ennesima volta aveva fallito.

Oggi l'acciaio damascato si fa con la tecnica della pasta sfoglia trasferita nella metallurgia. E continua a non essere la stessa cosa di quello dei tempi remoti

A DIRE "SCIENZA, SCIENZA..."

... finisce in un tutto indistinto in cui l'agrario o il laureato in scienze naturali (magari con la laurea breve) si sente in diritto di discutere di astrofisica, rocket science o di farmacologia, tanto è tutto "scienza". E invece non funziona così.
Abbiamo avuto eloquenti dimostrazioni di come (spesso) succeda che chi in ambito accademico fa ricerca su farmaci o vaccini poi non abbia le idee chiare, per usare un'eufemismo, su quel che serve per mandare avanti lo sviluppo del prodotto (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/dilettanti-allo-sb…). E ci sono casi evidentissimi di "scienziati" accademici che quando parlano di sviluppo farmaceutico, produzione industriale o regolazione farmaceutica letteralmente non sanno quel che dicono (e dicono, eccome se dicono).

Nel "mondo vero" quando si parla di "drug development" nell'industria le competenze non sono interscambiabili: mediamente hai le idee abbastanza chiare su come funziona il processo, dal preclinico al clinico, aspetti regolatorii compresi, specie se hai fatto project management. Ma questo non significa che potresti metterti a fare il ricercatore clinico, o il responsabile del regolatorio, o il metodo di azione di un composto: quelli sono i territori di specifiche competenze, di cui discuti e coordini l'attività e i risultati. Multidisciplinarità al suo meglio, ma compartimentata.

Nel magico mondo della comunicazione invece troppo spesso una qualunque laurea scientifica, PhD, magistrale o breve che sia, si sente in diritto di dibattere con cognizione di causa qualsiasi cosa sia "scienza", approvazioni di farmaci o vaccini comprese. Ovviamente senza avere la benché minima idea di come la cosa funzioni, ma fidandosi di ripetere quello che dicono quelli "giusti", specie quando sparano solenni castronerie. Tipici su tutti, quelli che non sanno o fanno finta di non sapere che i famaci non li approva o valida "la comunità scientifica" ma le agenzie regolatorie (e l'OMS non è una di quelle). Tra l'altro la gamma di dati esaminati dal regolatore è assai più vasta di quella degli stracitati articoli di Lancet o NEJM.

PS: Qua sopra in fin dei conti si è anche provato a raccontare qualcosa di una pratica scientifica, quella reale, in opposizione alla favola bella che tanti raccontano e che a tanti dà l'illusione di capirci qualcosa - una cosa avvilente. In ormai quasi quattro anni alla fin fine qua si è anche provato a spender due parole per il buon nome delle scienze, troppo spesso svilite da chi dice di volerle seguire o promuoverle.

COVID, VACCINI: 2021, FUGA DA BRUXELLES

 

"I hate to say it, but Britain's doing OK. Even Germany envies us..." Scriveva Ed Cummings sul Guardian (https://www.theguardian.com/.../i-hate-to-say-it-but...), riferendosi a una prima pagina di Bild che titolava "Cari inglesi, vi invidiamo", a proposito dell'avanzamento del piano di vaccinazioni in UK. Sentimenti del genere rimbalzavano anche sulla stampa italiana, da Repubblica al Sole24ore passando per La Stampa.

A Bruxelles erano consci fin da gennaio dei problemi, e hanno provato a fare la voce grossa con UK: "Vaccini, la Ue pronta a fermare l’esportazione in Uk. Londra risponde con il blocco dei medicinali. Effetto Brexit? La situazione sta sfuggendo di mano, e improvvisamente sono tutti nazionalisti e protezionisti. La riservatezza nella gestione degli accordi con le case farmaceutiche, criticata dal Parlamento europeo, minaccia di rivoltarsi contro la Commissione" (https://www.open.online/.../covid-19-vaccini-ue-regno.../).

Non pare sia andata gran che bene. E cresce il numero dei paesi che sceglie di fare da sé: L'Ungheria, con la sua apertura ai vaccini cinesi e russi era abbastanza scontata. Meno scontate Polonia e Slovacchia, assolutamente inattese Austria e Danimarca, che si rivolgono a Israele (cioè a Pfizer per interposta persona) perché dicono di non potersi affidare unicamente al piano europeo - un piano che evidentemente per non lasciare indietro nessuno ha finito per lasciare indietro tutti (https://www.politico.eu/.../austria-denmark-coronavirus.../). I discorsi che si sono fatti e si continuano a fare a Bruxelles riguardo a deroghe sui brevetti per risolvere la situazione sono pura idiozia, nonché un disperato tentativo di sparare fumogeni per nascondere un quadro in via di avanzato sgretolamento, in cui il gran nemico, il brexiter Boris Johnson, è il vincitore del giorno, ormai talmente spavaldo da poter infierire, offrendo ospitalità in UK a tutte le partite della UEFA, perché dice che loro se lo possono permettere (https://www.ilmessaggero.it/.../boris_johnson_europei...). 

Britannia fugens feram Brucsellam cepit.

 

 

COVID19: MOLLATI I VACCINI MERCK PUNTA SUI FARMACI

https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/.../merck.../

Che Merck avesse mollato il suo vaccino in sviluppo per concentrarsi su altro è notizia di più un mese fa.

Dell'"altro" fa parte molnupiravir (MK-4482), di cui qua sopra si è parlato abbondantemente, e MK-4482, che è tutta un'altra storia non senza ramificazioni.

MK-7110 nasce come CD24Fc, ed era il candidato di punta di Oncoimmune, una proteina di fusione ricombinante che nasceva iscritta nel registro "immunooncologia" come inibitore di checkpoint (https://en.wikipedia.org/wiki/Checkpoint_inhibitor). Ed era la prima della sua classe ad avere come bersaglio CD24 (https://en.wikipedia.org/wiki/CD24), una sialilproteina di superficie dei linfociti, quindi è parente di altre vicende di inibizione di checkpoint inerenti altri sialili (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../prima-o-poi...). Solo che evidentemente in oncologia CD24Fc non è andato per niente bene, visto che il suo sviluppo è continuato in chiave di farmaco antirigetto (cioè immunosoppressore/immunomodulatore). E ormai da mesi chi aveva per le mani immunomodulatori li ha provati con il COVID grave. E' su questa base che Merck, avendo per le mani un'antivirale promettente ma niente per la tempesta citochinica che caratterizza il COVID grave, lo scorso novembre caccia 425 milioni per comprarsi Oncoimmune e continuare lo sviluppo del prodotto. E spunta un contratto di fornitura per il governo americano per 356 milioni di dollari. Però non c'è stato alcun pronunciamento regolatorio e a fine febbraio arriva la doccia fredda da parte di FDA: contratto bloccato e richiesta di nuovi dati perché gli attuali non bastano per una Emergency Use Authorization (https://www.fiercebiotech.com/.../fda-tells-merck-told-to...). In primavera il trial di Oncoimmune dichiarava uno stupefacente calo del 50% della mortalità nei casi di COVID grave, ma evidentemente i dati a supporto non hanno convinto FDA (e questo dovrebbe dire qualcosa, perché secondo alcuni FDA starebbe distribuendo EUA come caramelle).

CD24 è coinvolto anche in qualcosa di cui si parla molto, exo-cd24: ma non è dato di sapere in che modo. Tutto quel che abbiamo del "miracoloso farmaco israeliano" è il risultato di una fase I, e da una fase uno non si conclude niente. Cosa sia e come funzioni il farmaco non c'è scritto da nessuna parte.