PERO' E SCIENZA...

O forse no, forse sono solo numeri... Mi rendo conto che è chiedere molto, ma le ragioni stanno qua: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/sopravvalutare-le-predizioni.html
Che è un post lungo, che linka un lungo articolo di un fisico teorico, che contiene link a cenni del perché e del per come previsioni anche di massima su COVID-19 sono impossibili in termi quantitativi (numeri di casi nel tempo). E il modello IC non può essere validato all'indietro, perché non esistono serie storiche in Italia né altrove. E i paragoni con altri paesi sono futili, e lo sappiamo dagli anni 70... sempre questione di sistemi non lineari a dinamiche complesse, o se volete, caos: https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/10/oscillatori-chimici-oscillatori.html
Ma dopo aver visto modellata con segmenti l'epidemia in Italia lo so che di spranze non ce ne sono...

SOPRAVVALUTARE LE PREDIZIONI

"Fare affidamento sulle previsioni non è un argomento scientifico, è un argomento intrinsecamente sociologico"

Forse questo è il passo più significativo di un articolo di Sabine Hossenfelder che parla di potere predittivo e potere esplicatorio di modelli, prevalentemente e non solo (
https://backreaction.blogspot.com/2020/05/predictions-are-overrated.html?fbclid=IwAR2CB6ccxN8aIz-h92nG_nVXMwV2o02-jUSUSDc7mPeF8M74YTMy6YFYcy4).
A me (e alla mia razza) il potere esplicatorio interessa perché permette previsioni attendibili (capire per fare). E parlando di chimica, le cose vengono facili. Puoi calcolare per esempio l'equilibrio liquido-vapore di una miscela, cosa che ti serve a metter su una distillazione (non pensate alla storta per la grappa, pensate piuttosto a una di quelle colonne di rettifica che si vedono in certi impianti industriali). Ma sono sistemi relativamente semplici (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2018/04/duro-o-morbido-dove-non-si-parla-di.html). Quando si va nei sistemi a dinamiche non lineari complesse le cose sono assai diverse (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/05/feedback-caos.html). E a questo proposito Sabine è perfetta parlando di modelli epidemiologici.

"I modelli epidemiologici, per esempio, sono stati giudicati erroneamente dalla loro capacità di predire correttamente l'andamento di nuovi casi e decessi. Ma quese predizioni richiedono che i modellisti conoscano anche quali saranno le azioni si una società per prevenire la diffusione della malattia. Di base richiedono di predire le menti dei leader politici. E questo, non c'è bisogno di dirlo, è chiedere un po' troppo.
Ma udite udite, se non produce predizioni non è scienza! Assurdo. Dovresti giudicare i modelli epidemici (ogni modello, in realtà) da quanti dati sono necessati a descriverlo bene, e da quante assunzioni sono necessarie a tal fine. Meno sono le assunzioni meglio e migliore è il fit dei dati, più alto è il valore scientifico del modello."

E' il punto di vista di un fisico teorico, e si vede (non c'è una considerazione di valore, è un'osservazione sullo "stile di pensiero". Da Kermack e McKendrick in poi il valore dei modelli compartimentali non sta nella loro capacità predittiva (limitatissima, e limitata ai periodi brevi), ma nella loro capacità di descriverci la dinamica del fenomeno e di dirci al riguardo quello che sicuramente non possiamo sapere, cioè quello che succederà non tra un mese, ma tra dieci giorni (perché niente e nessuno garantisce lo stato stazionario del sistema).
E da quasi un secolo sappiamo che un'ondata epidemica è fatta a forma di ondata epidemica, e non a forma di reazione a catena (concetto che un paio di mesi fa sembrava completamente alieno a tutti coloro che tiravano fuori modelli esponenziali).

Il FOYE'S E I CASE STUDIES

Dopo anni dalla prima volta che l'ho aperto non posso dire che Foye's Principles of Medicinal Chemistry sia un libro che ho poi molto usato, sul lavoro. Riaperto di recente dopo uno scambio su twitter ho notato quello che al tempo (e si parla di una quindicina di anni fa) saltavo a piè pari: i riquadri "Significatività clinica" e sopratutto i "Case studies". Il Case studies presentano il caso di un paziente e sono concepiti come esercizi. Alla fine le domande, che sono uno schema di approccio al problema, sono sempre le stesse.
Pensate all'emergenza COVID ma non solo.
Vi sembra che un approccio del genere sia comune i medici o farmacologi?
La domanda è retorica e la risposta è "No!"
Perché? Forse perché la farmacologia in Italia (e non solo) è una questione di medicina, e quindi nella media l'approccio tecnico al problema è del tutto differente e il criterio prevalente è quello della pratica medica o clinica. Che comunque per quanto tecnico resta comunque troppo spesso empirico.
Il caso classico è quello del medico che dopo un ciclo di amoxycillina/acido clavulanico per un bronchite, in assenza di miglioramenti cambia farmaco, e prescrive non un carbapenemico o un macrolide, ma un'altra penicillina.
Oppure un altro esempio è dato da chi ha continuato a usare per COVID inibitori di proteasi di HIV, perché "hanno fatto così". Senza pensarci, senza riflettere.
E quelli che dovrebbero in teoria pensarci al posto loro?
Società Scientifiche: SIMIT (http://www.simit.org/medias/1569-covid19-vademecum-13-03-202.pdf) continua a tenere nel suo protocollo per COVID gli anti HIV, sulla base di un articolo dei tempi della SARS (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14985565). E che dice l'articolo? Che dai dati in vitro degli autori risultava attivo a 48 ore (come non è specificato)  e a una concentrazione di 4 microgrammi per millilitro, che passando alle concentrazioni molari fa 6,4 micromolare. Quindi attivo, sì, per modo di dire. E l'articolo concludeva parlando di un apparente effetto clinico positivo che avrebbe dovuto essere riesaminato alla luce di un trial con braccio di controllo. Su queste basi (nulle), SIMIT cita l'articolo concludendo: "’efficacia dimostrata nei confronti di SARS-COV". Alla faccia del Foye's (e di tutti gli altri libri). E AIFA, ISS? Lasciamo perdere...

C'è un'altra cosa da notare: i case studies del Foye's prevedono opzioni terapeutiche multiple: non "la cura" ma una serie di strumenti tra cui scegliere il più adatto alla situazione (sulla base di criteri analitici). Quindi la pluralità di opzioni è un bene, perché per un paziente sarà più adatta una soluzione, per un altro una differente.
Queste considerazioni sono state completamente ignorate non solo dal dibattito (troppi farmaci simili tra loro e quindi inutili, la famosa tesi di Garattini) ma anche dal dettato legislativo, quando con la Nuova Governance Farmaceutica la soluzione al case study diventa facile e immediata: è da prescriversi il farmaco più economico.

MASCHERINE E GUANTI 1 e 2

 1 - UNA STORIA ANNI 70

Qualcuno ai piani alti aveva dato ad un operaio una tanica di candeggina concentrata per lavare i pavimenti.
Il giorno dopo un giovane direttore di reparto lo vede arrivare e ha le mani paonazze. "Ma che hai fatto?"
"Ho lavato i pavimenti"
"Con cosa?"
"Con quella" dice indicando la tanica.
Il giovane direttore si mette le mani nei capelli e lo spedisce in infermeria a farsi medicare le mani.
Quando l'operaio esce dall'infermeria il giovane direttore gli dice:
"Da oggi tu lavori con i guanti neri. E non te li levi mai, chiaro?"
L'altro annuisce.
Tre giorni dopo il giovane direttore lo vede venirgli incontro che cammina in modo strano, molto strano.
"Devo andare in infermeria" dice l'operaio
"Ma cosa hai fatto?"
L'operaio indica la patta dei pantaloni.
"Ma che è successo, come diavolo hai fatto?"
"Non lo so. Io i guanti non me li levo mai, ma proprio mai".

E' una storia vera.
(I "guanti neri" sono i classici guanti in neoprene)


2 - UNA MASCHERINA A POIS

By Starbuck

Oggi dopo la fugace visita al laboratorio decido di fermarmi al supermercato: ce ne sono vari vicino e nessuno ha carrelli fuori in fila. Mentre indosso guanti e mascherina -tutti con il loro bello stampiglio e norma di riferimento su- osservo la sparuta fauna del parcheggio: mascherine di ogni colore e materiale. Indossate sul mento, su naso, sul pomo d'adamo, sulla barba hipster. Dentro la situazione non cambia. Ognuno indossa laqualunque, dipendenti inclusi. Mi dicono che nei supermercati dovrebbero esserci schermi di plexiglass per "difendere" le cassiere, ma non vedo nulla.
Ieri avevo detto alla dentista mentre mi invitava a mettere il gel per mani "e a che servirebbe?". Con un sorriso mi aveva invitato ad avere pietà di lei e mi aveva illustrato le misure previste. Lei e l'assistente avevano mascherine senza l'ombra di una marchiatura "ma ce le hanno vendute come CE", possono venderle anche "come per andare nello spazio" ma se non hanno la marchiatura non sono a norma, non sono considerabili DPI. Ovviamenrte io non avevo la mascherina: mi sembrava un po' fuori luogo..."e qua, per il ricambio d'aria vi hanno dato indicazioni su ventilazione, cubatura, qualcosa...?". La risposta è no. Scivola poi qualche altra chiacchiera prima che me ne vada, sul lavoro in laboratorio, su tutte le cose che io e lei avevamo valutato, anche armati di solo buon senso, e che apparentemente nessuno tra task force e piani segreti, sembra aver neanche considerato. Ad esempio l'utilità delle mascherine ora, mentre ne negavano la vendita a fine febbraio/inizio marzo, quando dovevamo fare aperitivi e vita sociale, quando io e lei decidevamo, in via prudenziale di rimandare tutti gli appuntamenti fissati fino a che fossero improrogabili. Seguono riflessioni banali sulla gestione della famiglia. Conclude un giudizio sulla (scarsa) capacità del governo e con una pernacchia sul paventato obbligo dell'antinfluenzale per "distinguere dal COVID"... e lei è tutt'altro che no-vax...
Esco nel parcheggio e vedo un motociclista,che sul lungo barbone grigio indossa una bandana, la stessa che indossa sempre e allo stesso modo di sempre per evitare l'ingresso ai moscerini: e' l'unico che promuovo nella carrellata d'oggi.

PLASMA, OZONO, CONGIUNTI E UN PO' DEL RESTO

Perché non parlo della plasmaferesi? Perché di base non parlo di cose che conosco poco. Leggetevi le considerazioni di Guido Silvestri, e magari scorrete la letteratura che cita (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10221336380575059). Ma che ci sia un problema di scalabilità nel protocollo è abbastanza ovvio: servono donatori (con livello anticorpale suficiente), e circa due per ogni paziente da trattare. Questo a livello ospedaliero è ovviamente possibile quando hai un rapporto del genere tra guariti e pazienti critici, e per questo se ne parla ora mentre era un po' complicato parlarne quando le TI della Lombardia saltavano una dopo l'altra. C'è quindi un problema di disponibilità e di scalabilità.

Kedrion (Marcucci, per intendersi https://www.milanofinanza.it/news/kedrion-al-lavoro-per-la-terapia-anti-covid-19-202004061754006849) si prepara a produrre il corrispondente emoderivato, ma personalmente non sono un fan degli emoderivati, dai tempi della vicenda politrasfusi (ok di acqua sotto i ponti ne è passata tanta ed ora i controlli sono assai più stringenti rispetto a quelli di 25 anni fa).

Per quel che riguarda l'ozonoterapia, ne parlerò quando ci sarà qualcosa di cui parlare, cioè dati, e non titoli di giornale.

Sul protocollo e il razionale non ho trovato niente."Ma ci sono i guariti!": certo, ma faccio notare che "è la cura" è stato detto per n farmaci e protocolli, molti di questi sono stati usati estesamente e il conto è sopra i 25.000 morti. Fate voi.

Nel frattempo il famoso vaccino sperimentale IRBM/Oxford diventa il famoso vaccino sperimentale AstraZeneca/Oxford. Cosa c'era dietro il battage mediatico sull'operazione? La ricerca di finanziamenti, che non sono arrivati, qua. Ma sono arrivati in UK (https://m.dagospia.com/come-mai-vaccino-anti-covid-piu-avanzato-mondo-sviluppato-235223). Sulla stampa specializzata estera di IRBM non si parla proprio, al riguardo (https://www.fiercepharma.com/manufacturing/astrazeneca-inks-landmark-manufacturing-deal-oxford-for-adenovirus-based-covid-19), l'impressione è che abbiano incassato qualcosa per sfilarsi.

Le vicende della Fase 2 sono velocemente diventate grottesche: i famosi "151.000 in terapia intensiva a giugno" sono andati giù come birilli: "non era uno scenario realistico", e detta dallo stesso presidente ISS (https://www.laverita.info/esperti-del-governo-contro-se-stessi-i-numeri-catastrofisti-irrealistici-2645886819.html). Un FAQ (LOL) governativo ha voluto specificare la faccenda dei #congiunti e #affettistabili è diventato un hashtag virale. L'unico commento adeguato è questa rielaborazione di una storica vignetta di Bonvi, e difficilmente l'autore non sarebbe stato d'accordo, fosse ancora in vita.

 

 

COVID-19: LA CAPORETTO DELLA SANITA' ITALIANA

Anche a Caporetto, 103 anni fa, ci fu un problema serio di DPI (https://www.ilpost.it/2017/10/24/disfatta-caporetto-italia/) I tedeschi attaccarono prima col fosgene, attendendo il vento propizio, aprendo bombole con diffusori direzionali.
Le maschere antigas di cui erano dotati gli italiani erano "pro forma", del tutto inefficaci, e i primi ad essere colpiti morirono come mosche sulle loro posizioni (chissà, probabilmente le maschere impedirono loro di percepire il caratteristico odore del fosgene finché non fu troppo tardi).
Nel 2020 la faccenda DPI inadeguati è costata al personale sanitario 20.831 contagi (il 10% circa dei casi totali registrati) e più di un migliaio di morti.

Ma le analogie non finiscono qua. 25.000 morti DI COVID sono un numero che segna una sconfitta. Remdesivir è stato "proclamato" Standard Of Care (SOC), terapia standard per COVID, pochi giorni fa. Prima dell'annuncio di Fauci quale era la situazione? Ufficialmente (OMS) non esistevano terapie o cure. Nella pratica si era già imposto uno Standard Of Care, ed il suo cardine era costituito da farmaci contro HIV (lopinavir-ritonavir). Che, razionalmente, non potevano funzionare, e questo sulla base di dati disponibili a partire dal 4 febbraio, due settimane prima di Codogno (https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0). Come si era imposto questo standard? Sulla base del "si dice", di "in Cina fanno così". Chi si è chiesto se in Cina facevano bene? Quasi nessuno.
Sulla base degli stessi dati e del primo caso aneddotico (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/02/coronavirus-il-primo-trattamento-con.html), remdesivir, che ripeto ancora non è approvato, appariva la migliore opzione: c'erano dati preclinici positivi, c'era un razionale (cosa che manca sia agli anti HIV che all'idrossiclorochina, HCQ.).
LE PREMESSE PER UNA POSSIBILE RIDUZIONE DEL DANNO ESISTEVANO (e quando parlo di danno, parlo di decessi e ingorgo delle terapie intensive). Non sono state prese in considerazione, se non marginalmente.

Così commentavo con Guido Silvestri la dichiarazione di Anthony Fauci.

Guido Silvestri: Dai che però è una gran bella notizia, riduzione di mortalità del 31% in un RCT... e' vero che la p è altina perché i morti sono pochi, ma sai quante vite si sarebbero salvate, altro che protocolli alla sperandio... meglio che sto zitto, va..

Il chimico scettico: Guido Silvestri, ripeto, sulla riduzione del danno in Italia sfonda una porta aperta... magari ci fosse stata qualche altra voce, visto che la mia conta un tubo...

Guido Silvestri: io ci ho provato

Il chimico scettico: Anche Bassetti alla fine non è stato considerato gran che, mi pare.

Guido Silvestri: ed anche Roberto, a dire il vero, ed altri... non so onestamente dove sia stato il muro (AIFA? vecchie beghe con Gilead? ISS?)... ma nella gazzarra fatta tra anti-retrovirali, HCQ+/- azitromicina, avigan, interferon... alla fine remdesivir è stata una opportunità sprecata, e qualcuno alla fine dovrà assumersi delle responsabilità

A parte che se si parla di AIFA il livello è quel che è (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/il-direttore-aifa-remdesivir-il-3-e-la.html), responsabilità... neanche se ne parlerà, perché "il virus sconosciuto", "i protocolli", etc.
Ammetteranno la mancata riduzione del danno?
Mai.
COVID-19 è stata la Caporetto anche della medicina basata sulle evidenze, in Italia, e del corrente paradigma clinico, istituzionale e regolatorio tout court.
Ma la retorica sugli eroici sforzi del personale medico (fondatissima, tra l'altro) seppellirà tutto questo.

IL DIRETTORE AIFA, REMDESIVIR, IL 3% E LA NUMERACY (CHE NON C'E')

"Dall'11% all'8%, quindi è il 3% , il 30% di cui si parla è questa riduzione dall'11 all'8, impariamo a leggere i dati assoluti, quindi su 100 persone anziché l'11% è deceduto l'8% che è un dato incoraggiante".

Ma allora è il 3% o il 30%? Io ho capito "Il 30% è in realtà 3%", il che suona malissimo. In primo luogo perché la mortalità diminuisce o del 3% o del 30%, e non del 3% che è in realtà il 30% o del 30% che è in realtà il 3%. Il problema è che Magrini parla di dati assoluti, ma continua a parlare di percentuali. Forse voleva dire: la riduzione del 30% della mortalità corrisponde a una variazione di tre punti percentuali sui decessi. Ma non lo ha detto. E laggente ha capito: 3%.

Fauci ha detto che nel gruppo dei trattati la mortalità è stata dell'8%, mentre nel gruppo di controllo (placebo) è stata dell'11%. La riduzione della mortalità nel gruppo dei trattati con remdesivir è (11-8)/11*100=27.27%.

Parlando di dati assoluti, quanto fa una riduzione del 27.27% su 25.000 decessi da COVID in Italia? 6.817. 6.817 decessi evitabili, leggendo i dati assoluti, vi sembrano cosa da poco? al minuto 28 del video https://www.la7.it/otto-e-mezzo/rivedila7/fuoco-amico-su-conte-otto-e-mezzo-puntata-del-30042020-30-04-2020-322419?fbclid=IwAR0aHAB1P6nuVF--75SCkfIxa0jb9VJaHrqpudZYUfOBlc_0znZ9lsiIUK8

Ma non è la prima volta: 

Il 26 marzo Magrini annunciava "“A breve libereremo la possibilità per i medici di famiglia di prescrivere farmaci anti-Aids” per il trattamento del Coronavirus SARS-COV-2 e di COVID-19"(

https://www.nextquotidiano.it/coronavirus-medici-di-famiglia-farmaci-anti-aids/). Una iniziativa importante? Non proprio, direi piuttosto inutile, nella migliore delle ipotesi:

un articolo del NJEM del 18 marzo confermava l'ovvio: i farmaci anti AIDS non funzionano contro SARS-CoV-2 (

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001282?articleTools=true&fbclid=IwAR1QEz_m_U7toSzu-EoxX8wAG7kIC3Y6ec2sAe8YEyhhVcIYoriIS2e7t54).

Ma questo era un risultato clinico più che scontato, che confermava quello che era largamente atteso DA CHIUNQUE NE CAPISSE QUALCOSA: i farmaci anti HIV non funzionano su COVID (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/03/covid-19-gli-antiretrovirali-non.html).

Qualcuno potrà dire: "Ma finché non si conclude il trial SOLIDARITY di OMS non possiamo sapere". E invece sì: con i dati in vitro noti si sapeva che con lopinavir non si andava da nessuna parte (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7127386/), perché non esiste che un composto che in vitro esibisca un EC50 di 26 uM possa avere una qualsiasi utilità clinica contro il virus. E che contro altri coronavirus (MERS) l'EC50 fosse dell'ordine di decine di micromoli si sapeva da tempo.

O meglio, si sarebbe saputo se si fossero avute le nozioni di base della chimica medicinale e della farmacologia. E invece niente, è stato somministrato kaletra a fiumi, con risultati nulli e nessuna riduzione significativa del danno.
(Post rieditato causa una prima versione troppo frettolosa)