COVID, ANTIVIRALI, PAXLOVID: PROCESS CHEMISTRY, AGAIN

Forse qualcuno si ricorderà come nella primavera 2020 venne fuori il problema della disponibilità di remdesivir, in buona parte collegato al fatto che quel principio attivo (API, Active Pharmaceutical Ingredient) veniva prodotto con una sintesi poco ottimizzata.

Qualche problema potrebbe porsi di nuovo con paxlovid, perché come fa notare Chris McKay 360 tonnellate di principio attivo significano migliaia di tonnellate di solventi. E ipotizza il processo in continuo, in cui allo scale up (aumentare la dimensione del reattore usato) si sostituisce il numbering up (aumentare il numero di microreattori impiegati), che è quello che e' stato fatto per un passaggio chiave della produzione dei vaccini mRNA, il microincapsulamento in lipidi.

In realtà nella primavera del 2020 remdesivir ad occhio veniva prodotto ancora su impianto pilota, mentre per nilmatrevir (https://en.wikipedia.org/wiki/Nirmatrelvir) nel tardo autunno 2021 erano stati già prodotti batch commerciali per un totale di oltre 300 kg (shorturl.at/mwLZ1). Quindi siamo un bel pezzo avanti, quanto a lavoro svolto.

 

 

 

Per quanto l'idea di McKay sia attraente, è un po' difficile sovrapporla alla sintesi nota (https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784 , la trovate nei supplementary materials, nel paragrafo "Synthesis of PF-07321332 (Compound 6)"). Si tratta della sintesi della chimica medicinale, che sappiamo ormai superata da quella della chimica di processo. Pare che Codexis, la specialista delle fermentazioni e degli enzimi, sia coinvolta, probabilmente nel produrre uno dei due amminoacidi non naturali di partenza, per esempio. E che altri aspetti critici siano stati risolti. Ad esempio alla scarsa disponibilità globale di di-t-butildicarbonato, necessario a produrre il materiale di partenza nella sintesi originaria, si è probabilmente ovviato cambiando il composto di partenza (utilizzando un amminoacido diversamente protetto (https://www.science.org/content/blog-post/making-paxlovid).

Tutto questo richiede know how, profonda conoscenza delle supply chain globali, e un network di collaborazioni specialistiche con produttori di intermedi e fornitori di tecnologia. Ma alla radice di tutto ciò resta la chimica di processo: prendere una sintesi di laboratorio e trasformarla in modo da renderla adatta ad una produzione industriale.

 

FAR FROM THE FUCKED UP COUNTRY

FAR FROM THE FUCKED UP COUNTRY

Non c'è mai stato un momento migliore negli ultimi 70 anni per vivere a distanza di sicurezza da una nazione completamente uscita di testa.

La disposizione di cui si parla nell'immagine, poi rimasta fuori dal DPCM (non la parte sul rinnovo passaporto), ha comunque riempito le pagine dei giornali. E dà un'idea fin troppo esatta non solo del clima, ma anche degli effettivi orientamenti della politica governativa italiana.

Breve "round trip home", sceso dall'aereo andando verso casa ho visto che circa il 60% di chi incontravo per strada aveva la mascherina. E mi sono ricordato, all'improvviso, che vige l'obbligo di mascherina all'aperto. Sensazione al limite del culture shock.

Poi, venendo da un contesto in cui un certificato vaccinale non serve a niente, so che in tutta l'Unione Europea quello di cui sono in possesso è valido nove mesi. Ma in Italia solo sei, a partire dal primo febbraio. Non solo: e' passato l'obbligo di terza dose per personale sanitario a qualsiasi titolo, militari, forze dell'ordine e insegnanti, e "La disposizione, inoltre, qualifica come illecito amministrativo la mancata verifica dell'adempimento dell'obbligo vaccinale da parte del datore di lavoro e lo svolgimento della prestazione lavorativa da parte del lavoratore inadempiente all'obbligo vaccinale" (https://www.quotidianosanita.it/governo-e.../articolo.php...).

Ma chi ha fatto il booster nello scorso autunno è fregato al di là di qualsiasi immaginazione, visto che in Italia al momento non si prevede quarta dose (https://www.pmi.it/.../scadenza-green-pass-dopo-terza...). Dovrà andare a tamponi, che comunque lo terrebbero fuori dai trasporti pubblici, finché lo stato italiano non ci metterà una pezza; pare che la cosa sia al vaglio del governo, la stampa dice che si sta valutando l'estensione della durata del GP per chi ha il booster. Scorcia la scadenza, allunga la scadenza.

Nel frattempo se accendevo la TV o la radio nei vuoti lasciati dall'elezione del presidente della repubblica continuavo a sentir parlare di no-vax. I famosi no-vax, quelli che non hanno un super GP valido, no-vax con una, due e tra poco anche tre dosi di vaccino.

Così mi imbarco sull' aereo del ritorno con un sorriso, pensando "Far from the fucked up country, again".

COVID E MODELLI (PER L'ULTIMA VOLTA, SUL SERIO)

https://www.spectator.co.uk/.../how-did-sage-scenarios...

Parlare di pandemia e modelli nel 2022 per me non ha ormai alcun senso. Tra i buffoni che producono buffonate, magari dicendo "Oh, non e' una previsione questa, solo un esercizio teorico" e i blasonati che continuano imperterriti a sfornarne, dopo due anni e performance che sono state quelle note, è inutile discuterne ancora, se non un'ultima volta.

L'articolo linkato merita di essere letto da capo a fondo. Quanto in media i modelli SAGE abbiano funzionato si vede benissimo dall'immagine. E veniamo al punto cruciale:

"Le difese dei modelli Sage lasciano molte domande senza risposta. Se i modelli sono solo "illustrativi" e non predicono, perché sono stati riassunti e presentati ai ministri in questo modo?

“Senza interventi in aggiunta alle misure già in atto i modelli indicano un picco di almeno 3000 ospedalizzazioni al giorno in Inghilterra".

E perché questi scenari sono stati descritti come probabili?

I modelli contano. Hanno conseguenze. Se gli scenari Sage sulla riapertura estiva fossero stati creduti il lockdown sarebbe stato esteso - con il relativo danno sociale ed economico. Se si fosse creduto ai modelli Sage per l'autunno le scuole potevano rimanere chiuse. Se solo un consiglio dei ministri di dicembre fosse andato diversamente ci sarebbero state restrizioni che i dati del mondo reale ora dicono sarebbero state completamente non necessarie"

Poi una cosa la dovrei aggiungere. Parlando di modelli a me viene da ricordare roba letta secoli fa, e precisamente questo:

Risfogliandolo, nella sua parte introduttiva questo ritrovo:

Prendiamo l'esempio del meccano. Pensiamo si chieda un modello di carrozza ferroviaria, per quanto approssimato possa venire usando quello strumento. Nel momento in cui ci viene consegnato invece un modello di gru c'è un problema. Non c'è dubbio che il modello di gru funzioni in sé, ma non è una carrozza ferroviaria, e non fa, per quanto con approssimazione e margine di incertezza, quello che fa una carrozza ferrovia, che è andare su rotaie avendo spazio per traportare merci o persone. Ma da due anni a questa parte, siccome parliamo di professionisti, c'è chi ha prodotto gru, e poi ci ha appiccicato un carrello ferroviario...

QUANDO LA SICUREZZA E' UN COSTO (O SOLO CARTA)

https://www.nature.com/articles/d41586-021-03589-x...

Quale è stato il motore dell'offshoring e dell'outsourcing verso la Cina, diventato compulsivo all'incirca dal 2005? I costi. E inutile girarci attorno, ambiente e sicurezza sono costi. Costi sacrosanti, sì, ma solo "da noi". Altrove no.

La sicurezza nei laboratori è cultura tecnico-scientifica: "Al di là delle leggi, i datori di lavoro e gli scienziati si ritengono responsabili del benessere di chi lavora nella struttura e del pubblico in generale. Lo sviluppo di una cultura della sicurezza - con responsabilità in basso e in alto alla catena amministrativa e scientifica - è risultata in laboratori che sono di fatto ambienti sicuri in cui insegnare, imparare, lavorare. Farsi male, per non parlare di martirio, non è più di moda" (così in "Prudent Practice in Laboratories", edito dalle National Academies of Science, Engeneering and Medicine (https://www.nap.edu/.../prudent-practices-in-the...).

Tra la citata "cultura della sicurezza" e i corsi di formazione all'italiana c'è parecchia differenza. E, generalizzando oltre i laboratori, la differenza diventa abissale quando si va a considerare quella tra le leggi italiane e la realtà del mondo.

Post testo unico 2008 un consulente mi raccontò che in un'azienda il responsabile per la sicurezza esigette di avere la Scheda di Sicurezza per... l'acqua della caldaia (se ti infili dentro la caldaia puoi annegare, se l'acqua è molto calda ti puoi scottare, voleva roba del genere).

Ad alcuni anni luce dalle disposizioni del legislatore italiano c'è il mondo reale, in cui periodicamente qualcuno muore asfissiato operando in una vasca o in una cisterna e altri, alle volte un sindacalista, più spesso un generico commentatore, dicono "se avesse avuto una mascherina..." - se avesse avuto una mascherina sarebbe morto lo stesso, non si va a uno scontro a fuoco con un coltello e con una mascherina dove serve un autorespiratore.

Ma ritorniamo a sicurezza, costi e formazione (non corsi di formazione all'italiana). La formazione, specialmente universitaria, è un problema serio, e la mancanza di formazione in materia di sicurezza ha provocato tragedie in contesti dove, in teoria, non te le aspettersti (https://cen.acs.org/.../10-years-Sheri-Sangjis-death/97/i1, per un conciso commento tecnico https://twitter.com/ChimicoSce.../status/1482762151207002113). Se contesti come quello americano hanno saputo reagire in qualche modo dopo episodi tragici, altrove le cose sono sempre state differenti: sicurezza e ambiente solo costi, per l'appunto - un motivo culturale.

Quindi non stupisce che in Cina il problema della sicurezza nei laboratori persista, e faccia vittime.

 

STATI D'ANIMO E NARRAZIONE

C'è da chiedersi perché la pandemia abbia spinto tanti che competenze le hanno, e non poche (https://it.wikipedia.org/wiki/Pierangelo_Marcati), a buttarle nel cesso e tirare l'acqua. Per rivestirsi di una comunicazione pubblica "edificante", poi.  E' successo anche a un recente Nobel per la Fisica, E quanto all'autore del tweet in materia di matematica, in teoria, se parla io potrei solo ascoltare, tacendo, e sicuramente solo comprendendo una piccola frazione di quel che dice. E allora perché?

Ma forse si è capito: non importa se sembra scendere o salire, la curva pandemica. Quel che importa è il messaggio. Si è passati da comunicare la scienza a martellare con il messaggio. Sul messaggio giusto non è possibile dibattito: l'unico giusto è "restate paranoici". Per il bene del sistema sanitario italiano.

E per ribadire che cresce, esponenzialmente, no matter what. "Esponenziale" ha un messaggio, e qualcuno ha saputo dirlo molto meglio di quanto posso farlo:

 

 Se dici "esponenziale" dici "guarda, cresce in modo incontrollabile!".  Ma gli oubreak epidemici  non crescono, crescono, crescono finché tutti sono malati o morti. Non ha mai funzionato così, altrimenti ci saremmo estinti tempo fa. Un'ondata epidemica raggiunge un massimo e poi cala,va così da che mondo è mondo - e sì, c'è di mezzo della matematica, modelli descrittivi, ma ormai è del tutto futile parlarne ancora.  

Quindi, da due anni a questa parte non è questione di descrivere il fenomeno. Il potere descrittivo non interessa a nessuno, pare. Quel che interessa è comunicare ai cittadini che un'inarrestabile catastrofe è in corso e che LORO devono "comportarsi bene" o saranno dannati; se la paura della malattia grave non basta si provvede legislativamente con il Green Pass all'italiana, super o mega o platinum, senza il quale l'inferno è certo: niente lavoro, niente stipendio, niente mezzi pubblici, niente acquisti in esercizi commerciali, etc etc etc. Era stato venduto come strumento per il controllo dell'epidemia, il Green Pass all'italiana, ma ormai anche tra chi lo aveva comprato soddisfatto compaiono i primi velati dubbi...

https://natangelo.it/2022/01/17/il-greenpass-non-serve-a-un-cazzo/

I dati delle multe e delle sanzioni dicono che i cittadini italiani in maggioranza si sono comportati benissimo, durante il primo outbreak. E di base hanno continuato a farlo, pure troppo. Non lo stesso si può dire riguardo allo stato italiano in tutte le sue articolazioni, che poi ha continuato imperterrito a seguire la vecchia linea guida non scritta, "trattali come funghi" (leave them in the dark and feed them shit). Non c'è da stupirsi se ancora in così tanti sono entusiasti nel collaborare, solo per esserne parte. Parte della narrazione dominante e quindi, in spirito, del potere costituito.

 

COVID: UNA MAGNIFICA OCCASIONE PER FINIRE IL LAVORO

 

https://twitter.com/maxdantoni/status/1481773470409183233

Questa ormai è storia antica:
"A further change that is set to transform future pharmaceutical activities and operations irrevocably is the increased emphasis on preventive rather than curative healthcare. As the population ages and demand on healthcare budgets increases, pre-empting rather than reacting to illness and disease constitutes the prevailing aspirational mission statement driving the direction of modern healthcare policy" (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/2009-houston-we-ha…).
Le moderne politiche sanitarie, quelle che da 30 anni si preoccupano in primo luogo della sostenibilità della spesa. Già, battaglia decennale quella per sostenibilità della spesa sanitaria, che detto così sembra buono e giusto, ma sarebbe meglio chiamare le cose con il loro vero nome, molto più brutto: la lunga guerra per i tagli alla spesa sanitaria. Una guerra che in Italia fu dichiarata da De Lorenzo: i bisogni sanitari non più ariabile indipendente ma funzione dei fondi allocati (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/la-battaglia-contr…), ed eravamo all'inizio degli anni novanta. La guerra fu vinta velocemente: gli anni passarono, e passarono, e alla fine questa dottrina fu talmente assorbita dal corpo del sistema sanitario che le polemiche sui costi e sui prezzi finivano per arrivare all'assurdo: in anni in cui la rivoluzione dei farmaci oncologici targeted era una solida realtà c'era chi rimpiangeva il cisplatino a 50 cent la fiala, il suo farmaco ideale (costa niente, il resto poco importa https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/la-radice-marcia-d…).
Ora con COVID19 pare che sia la volta buona per dare una spallata definitiva a questo fastidioso residuo del vecchio welfare state italiano: la sanità pubblica ad accesso universale.

VACCINI mRNA E MIOCARDITI NEI GIOVANI

 

https://www.facebook.com/SaraGandini68/posts/288190840033817

Magari non ve ne ricordate, ma quando la campagna di vaccinazione italiana è cominciata è cominciata con la parola d'ordine "non esistono vaccini di serie b": un vaccino anticovid vale l'altro. Probabilmente in qualche manuale di comunicazione delle pandemie sta scritto così e sta scritto che è la cosa giusta da dire. Ma i dati di autorizzazione dicevano diversamente. E quando col vaccino AZ in primavera vennero fuori casi di trombosi del seno venoso cerebrale e trombi in presenza di piastrinopenia (nonché decessi) in giovani donne, ma non solo, fu un coro di "correlation is not causation" (la cosa "giusta" da dire, ancora). Peccato che questi effetti collaterali siano poi stati attestati dalle autorità di diversi paesi europei e poi da EMA (al che ricordo impagabili dissertazioni su rischio di trombosi nei voli aerei e nelle donne che prendono anticoncezionali).

Per l'ennesima volta, pressoché impossibile ricavare da trial su decine di migliaia di soggetti eventi con una frequenza di unità su centomila. Non era una questione di trial inadeguati (anche se quelli AZ lo sono stati, per molti versi, da cui la mancata autorizzazione FDA a quel vaccino), era questione di farmacovigilanza e, passiva o no, la farmacovigilanza ha funzionato in diversi paesi europei. Non in Italia, nella migliore delle tradizioni, dove si è preferito andare avanti con calma (e nel frattempo i danni si accumulavano).

Su altro fronte, da tempo si andavano delineando evidenze su una certa incidenza di miocarditi nei giovani che ricevevano vaccini mRNA (specialmente il vaccino Moderna, e specialmente nei giovani maschi). Mentre in altri paesi si sono presi provvedimenti in Italia si fa ancora come niente fosse (e sicuramente andando a leggere in giro troverete la dose standard di "correlation is not causation" anche in questo caso).

Insomma, a differenza dei disciplinati europei del nord (tipo quelli che a Rotterdam davano fuoco alle auto, o quelli contro cui sono stati aizzati i cani della polizia ad Amsterdam), i cittadini italiani non si meritano troppi distinguo e troppe sottigliezze. E se qualcuno avesse voglia di dare dei fascisti ai protagonisti dei tumulti di Rotterdam e delle manifestazioni ad Amsterdam vada a dirglielo di persona, e vediamo come va a finire...

Ma la nuova frontiera del moralismo peloso in Italia è che i cittadini avrebbero doveri nei confronti del sistema sanitario nazionale, enunciato a cui l'unica risposta razionale è : take your duty and shove it.

Vorrei chiarire che, nell'attuale ordinamento italiano, NESSUN cittadino ha NESSUN DOVERE nei confronti del sistema sanitario, dei medici, degli infermieri o degli OSS.

NESSUNO e NESSUNO.

Abbastanza chiaro? Magari servirebbe un giurista, per spiegarlo meglio

Sono enti e categorie citate che invece i doveri li hanno, mentre diritti sui pazienti no, non ne hanno. Bel gioco di prestigio, il provare a trasformare diritti in doveri, roba da maghi della truffa.

E se un sistema sanitario pubblico pretende qualcosa da me, scusate tanto, preferisco una sanità privata che pago per avere quello che voglio.