LA PRODUZIONE DEI VACCINI mRNA (E PERCHE' "CEDANO IL BREVETTO" E' UNA SCEMENZA)

 

Sono grato a Derek Lowe perché sta facendo un gran lavoro di ricerca e analisi di informazioni sul tema vaccini mRNA (https://blogs.sciencemag.org/…/myths-of-vaccine-manufacturi…). Avevo (come quasi tutti) idee molto confuse sui processi produttivi coinvolti, e lui credo sia il primo a riassumere il tema nei suoi tratti salienti.

1) Si produce l'appropriata catena di DNA con la sequenza da trascrivere nel mRNA desiderato. Questo avviene generalmente in colture batteriche.
2) mRNA viene prodotto a partire dallo "stampo" DNA tramite enzimi in un bioreattore
3) Si producono i lipidi necessari all'incapsulamento di mRNA. Alcuni sono piuttosto comuni, come il colesterolo, *ma quelli chiave non sono banali*. Primo collo di bottiglia.
4) Incapsulamento di mRNA con i lipidi producendo LNP (nanoparticolato lipidico) - e questo è il collo di bottiglia principale.
5) Combinare mRNA incapsulato con gli altri ingredienti della formulazione finale.
6) Infialare e distribuire il prodotto

Il punto uno non è problematico, anche perché al riguardo "produzione industriale" significa avere pochi grammi di DNA.
Neanche il punto due è problematico. Certo non è precisamente quello che si intende per "enzimazione industriale", ma negli ultimi anni con tutta l'attività connessa al lancio dei pochi farmaci siRNA non si tratta più di una tecnologia esotica.
Il punto tre è un bel problema, invece. I vaccini Pfizer e Moderna hanno bisogno di lipidi non convenzionali, cioè con gruppi a carica positiva sulla molecola.
Anche se non lo sapete i lipidi con un gruppo a carica negativa sono qualcosa con cui avete una grandissima familiarità, sempre che usiate saponi per lavarvi.
Ho avuto un bel po' di esperienza di sviluppo e produzione di composti analoghi ai lipidi richiesti da questi vaccini, ed erano un maledetto incubo. Le aziende che producono i lipidi per queste LNP con tutti i requisiti richiesti (GMP etc) si contano sulle dita di mezza mano. Non è una questione di brevetti, è questione di know-how: come mettere su una produzione di questi composti conforme alle Good Manufacturing Practices in un impianto regolarmente ispezionato da FDA. Problema che si pone ancora di più nel punto 5, l'incapsulamento di mRNA in LNP, e questa è tecnologia nuova di pacca, sviluppata ad hoc per questi vaccini e mai implementata prima su scala industriale. Non solo l'incapsulamento è il collo di bottiglia principale, è anche quello che fa la differenza: il motivo per cui il vaccino Pfizer deve essere stoccato a -80 e quello Moderna no sta tutto qui.

Per questo chi dice che riguardo la disponibilità di questi vaccini il problema sono i brevetti non sa quel che dice e si limita a ripetere un leit motiv ideologico.

E SIAMO DI NUOVO ALLE TIFOSERIE PRO-CONTRO: ANTICORPI MONOCLONALI

Il vero problema degli anticorpi monoclonali antiCOVID (plurale, non ne esiste solo uno) è lo stesso di sempre: il costo assoluto (non il costo relativo, si badi bene). Ma c'è anche Trump, di mezzo, e l'ex POTUS che parla degli anticorpi Regeneron è rimbalzato di nuovo nei vari programmi televisi.

Mentre AIFA informa che la "faccenda monoclonali" è in fase di review presso EMA per i promettenti risultati delle loro combinazioni (https://www.aifa.gov.it/en/web/guest/-/ema-procede-alla-revisione-dei-dati-sull-uso-degli-anticorpi-monoclonali-contro-covid-19), qua si è buttata la questione in pro/contro anticorpi monoclonali, che solo a dirlo è da mettersi le mani nei capelli: serviva davvero l'ennesima polarizzazione su un farmaco/classe di farmaci.

Riporto uno scambio avvenuto su fb sotto l'ultimo post, che tra l'altro non parlava di anticorpi monoclonali ma in genere dell'avversione verso i nuovi farmaci.

Guido Silvestri 

Il problema, caro CS, e' che sui social (soprattutto italiani, ma non solo) parla di COVID -- con arroganza e presunzione, I might add -- gente che capisce poco o niente di medicina o di scienza. Polemisti da bar o da ombrellone, "divulgatori" (o "divulgatrici") senza ne' arte ne' parte, ma con le loro verita' in tasca (e vantandosi di "rivelare" le altrui bugie, addirittura, poveri noi!), che se poi vai a vedere sono sempre, invariabilmente "organiche" alla vulgata partitica di turno. La caciara disinformativa che questi tizi (e tizie) fanno sugli anticorpi e' solo un esempio di questo triste fenomeno. Bisogna pero' ricordarsi sempre che questi soggetti, benche' rumorosi e facinorosi, sono delle nullita' scientifiche, e rappresentano <1% delle persone che stanno su Facebook con desiderio sincero di informarsi. E' a queste ultime che dobbiamo sforzarci di parlare, con onesta' intellettuale e competenza.

 

Il chimico scettico

egregio, non è solo questione di vulgata partitica. Anche nel mondo medico c'è un forte filone che mescola antiindustrialismo a priori e deflazione farmaceutica nel nome della sostenibilità e dell'accesso ai farmaci, e questo non solo in Italia. E se si fa propria "la lezione" di un certo canuto decano (Garattini) ci si iscrive a quel club e non se ne esce più.

 

Guido Silvestri

giusto. E' un problema di fondo per cui non solo non si trova soluzione, ma nemmeno una impostazione o framework da cui partire in termini di politica scientifica e sanitaria (quella alta, intendiamoci, non i pollai). C'e' un mis-alignment tra le aspettative sociali/morali e quelle economico/finanziarie nello sviluppo di preventive/therapeutic devices che non sappiamo come correggere.

 

Guido Silvestri

ragazzi, pare che la Villa (che non leggo in quanto mi ha democraticamente bannato) oggi abbia postato che i monoclonali non funzionano perche' la mortalita' da COVID non è calata in America. Capisco l'astio nei miei confronti (come CS sono anch'io una persona molto antipatica ) ma qui stiamo veramente raschiando il fondo del barile. Mah.

 

Il chimico scettico

non sono un fan della monoterapia bamlanivimab, ma qua ormai si sta liquidando un'intera classe di potenziali terapie con i soliti mezzi retorici, escamotage anguilleschi, un voluto confondere questo per quello e uno per tutti. Sembrerebbe che nei manuali di comunicazione delle epidemie sia scritto "la cura non esiste, e la riduzione del danno nemmeno". Io magari in separata sede le potrei girare le testimonianze che mi arrivano sull'uso di remdesivir in Italia, che per quanto costituiscano un campione esiguo sono significative. Il tutto è riassumibile in "generici e vaccini", una ricetta rodatissima nei paesi a basso reddito, che ormai è diventata anche la nostra ricetta, sia in tempi normali che in tempi di pandemia.

 

 

In questa conversazione s'è poi inserito un tale Dott Prof: non ha fatto in tempo ad arrivare che è stato accompagnato alla porta ( https://twitter.com/ChimicoScettico/status/1357371357357625344 ). 

Silvestri ne fa un problema di haters, ma agli haters non faccio caso,

Queste sono faccende con una sfumatura un po' diversa (politica). Per esempio c'è un DG AIFA che è espressione di una precisa parte politica, e pure se è evidentemente destinato a lasciare il suo posto c'è chi fa quadrato con tutti i mezzi.

COVID19 E FARMACI: O UN MIRACOLO LOW COST O NIENTE

 

Ormai tutti hanno chiaro che il punto riguardo COVID è lo stress sulle strutture ospedaliere.

Non si può dire che non ci si sia provato, a ridurlo, e che non ci si provi tuttora. Ma pure focalizzandosi sulle azioni a monte, e speriamo che il dispiegamento dei vaccini sia un intervento efficace, si decide che a valle si fa poco o niente? Perché l'impressione è esattamente questa.

Ogni volta che si parla di prendere in considerazione una delle soluzioni più avanzate per la riduzione del danno piovono i "fermi tutti, non funziona, costa troppo".

Finché si parla di farmaci sperimentali e/o approvati in via emergenziale i dubbi sulla reale efficacia sono legittimi, ma noto che i vaccini approvati in emergenza sono una cosa eccellentissima mentre i farmaci approvati in emergenza sono lo sterco del demonio. Il "due pesi, due misure" di questi tempi è evidente come non mai.

E poi quanto a farmaci c'è quello che almeno oltreoceano è arrivato all'approvazione definitiva (remdesivir). Ma non fa alcuna differenza, e gli argomenti contrari all'uso sono sempre più surreali: l'affermazione più paradossale (per non dire la più cospicua idiozia) che ho letto in un anno è forse stata "E' un problema dosare un farmaco endovena ad un ricoverato in intensiva", come se quei ricoverati non avessero inserito un catetere venoso periferico e una flebo attaccata al braccio.

Altro argomento ricorrente: "Ma non è la cura!" - sul serio? Perché, che ne so, quante cure abbiamo per i tumori o per il diabete? Nessuno risponde?

Insomma, un farmaco antiCOVID deve essere un miracolo, ma un miracolo che costi poco e che tenga i pazienti lontani dagli ospedali: il solito "si salvano vite, ma solo a prezzi stracciati".

 

PS: Questo post ha generato una serie di commenti interessanti, che meritano un post del blog tutto loro domani.

UN SUCCESSONE (ANTICORPI MONOCLONALI E REMDESIVIR)

 

Il solo Bamlanivimab, l'anticorpo monoclonale antiCOVID di Lilly, ha venduto per 871 milioni di dollari nell'ultimo quadrimestre del 2020 (https://www.fiercepharma.com/.../lilly-picks-up-871m...).

O chi ha acquistato si divide tra idioti, ignoranti e corrotti, o a Lilly sono maghi della truffa, oppure qualcosa c'è (per dire, pure OMS ha preso accordi per una produzione low cost in uno stabilimento greco).

Anche remdesivir non è andato malaccio: ad ottobre 2020 le vendite avevano superato gli 800 milioni di dollari (del resto visto che non funziona non lo compra nessuno https://www.fiercepharma.com/.../remdesivir-sales-hit...).

Sicuramente qualcuno dirà "speculano sulla pandemia vendendo farmaci inutili". Però quando Pfizer faceva quattro miliardi e mezzo con Prevnar-13, vaccino antipneumococcico (non esattamente un fulmine di guerra negli over 65) non c'era problema...

PS: parte di questi soldi sono finiti in Italia (in Lombardia per remdesivir e in Lazio per Bamlanivimab). Ma un po' di linfa nella produzione di attivi farmaceutici italiana, un tempo eccellenza mondiale, è senza dubbio una pessima cosa, vero?

QUANTA POLITICA NELLA POLITICA FARMACEUTICA? TROPPA

"Ricapitoliamo. Secondo il comunicato stampa di AIFA del 22-12-2020, AIFA non approvò la proposta sperimentazione degli anticorpi monoclonali anti-COVID di Eli-Lilly in quanto: "Gli anticorpi monoclonali necessitano di un’approvazione europea, mentre l’azienda Eli Lilly ha proposto una procedura di approvazione del farmaco in deroga a tali procedure. (...) AIFA ha espressamente suggerito all’azienda l’opportunità di presentare una richiesta di autorizzazione all’EMA."

Eppure già nei giorni scorsi l'ex Direttore Generale di AIFA, il Prof. Luca PANI, aveva smentito questa versione, dicendo testualmente: "L’AIFA poteva far presente al Ministro la necessità di autorizzare questi anticorpi ex comma 3 art. 5 del Dlgso. 219/2006 esattamente come aveva già fatto nel caso dell’infezione da Ebola nel 2015. Ovvero in una situazione milioni di volte meno complicata di quella presente. Personalmente autorizzai e firmai 6 ordinanze per altrettanti farmaci salvavita non autorizzati e non in commercio in quel momento. Ci vollero 48 ore." "

Così Guido Silvestri (https://www.facebook.com/guido.silvestri.9/posts/10223706716151967).

 

AIFA non è FDA. Se FDA nel 2020 ha mostrato una resistenza pazzesca, col commissioner Hahn che teneva diritta la barra del timone sulle approvazioni di emergenza di vaccini mentre Trump e Azar pubblicamente chiedevano la sua testa e provavano a ridimensionare il suo ruolo, da tempo immemore AIFA è vaso di coccio tra i vasi di ferro. Luca Pani nei confronti dei suoi successori fa la figura del gigante, ma anche lui si dovette piegare, per esempio sulla faccenda Avastin-Lucentis (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2019/11/lideologia-delloff-label-finira-in.html).

Ma di che politica stiamo parlando?

Da una parte ci sono le beghe e gli intrecci di interessi locali (vedasi alla voce vaccino Reithera). Dall'altra c'è una continuità di indirizzo (politico) innegabile, negli ultimi anni: l'ostilità verso l'innovazione, perché l'innovazione costa (e anche Pani si è conformato a questo indirizzo, vedasi la sua polemica contro Gilead all'approvazione di Sovaldi e Harvoni). E' da quasi un anno che viviamo una situazione di emergenza, e le risposte di AIFA nei confronti delle possibili soluzioni più avanzate per la riduzione del danno sono state sempre "no". No a remdesivir: mentre EMA esprimeva parere favorevole all'uso compassionevole AIFA prima lo limitava ai trial e poi, dopo la sua approvazione (ancora condizionale in Europa, definitiva in USA) lo ha contingentato.

No baricitinib (approvazione di emergenza in USA). No anticorpi Lilly e Regeneron (approvazione di emergenza in USA).

Ora, per qualcuno questi "no" sarebbero "sanità seria": non si usano farmaci la cui utilità non sia provata (e ovviamente è la "sanità seria" che decide cosa è utile e cosa non lo è, quel che dicono EMA e FDA è irrilevante). Diamola per buona, per assurdo. Ma con i "sì" come la mettiamo?

Perché AIFA ha anche detto più volte sì: sì a lopinavir (che non poteva funzionare) sì a interferone (poi una veloce inversione di marcia), sì a idrossiclorochina (poi no, poi ni) etc etc etc.

La "sanità seria" ha detto qualcosa, al riguardo? Non mi risulta. Lopinavir e idrossiclorochina sono stati i farmaci più usati, nella primavera del 2020 - i bei risultati sono stati davanti agli occhi di tutti. Qualcuno pensa che in AIFA ci sia un problema di Direttore Generale - e sottoscrivo (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/05/il-direttore-aifa-remdesivir-il-3-e-la.html) - ma non è che con il Comitato Tecnico Scientifico dell'agenzia siano rose e fiori...

In breve se costa poco ok (e se non funziona pazienza). Se è costoso o *minaccia di esserlo in futuro* no, non si usa neanche se resuscita i morti.

E questa sarebbe serietà? A naso è qualcos'altro, sempre che per "sanità seria" non si intenda "sanità sostenibile", cioè quella delle risorse scarse (sarebbe a dire la radice marcia di tutto il maledetto sistema https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../la-radice...).

IVERMECTINA: NON IMPARANO MAI

 

Sono mesi che si parla di ivermectina e COVID-19, ma di recente mi hanno girato un "miracolo! NIH autorizza l'uso di ivermectina per COVID-19".

A parte che NIH non "autorizza", al limite può raccomandare, il punto è che non ha raccomandato niente, anzi: "dati insufficienti per raccomandare o sconsigliare l'uso di ivermectina per COVID-19" (https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement.../).

Ma qua il punto non è cosa fa o non fa NIH al riguardo. Il punto è che siamo alle solite. Ivermectina, che è un vecchio e noto antielmintico, è stata definita "attiva" contro SARS-CoV-2 (https://www.sciencedirect.com/.../pii/S0166354219307211...). E qui casca l'asino, al solito: con un EC50 di decine di micromoli nessuno nel ramo drug development direbbe "attivo". Ma al dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell'università di Monash (Australia) no, non si fanno problemi e parlano di "effetto antivirale a largo spettro". Una "attività" che non verrebbe presa in considerazione da nessuno sviluppatore (né da FDA o EMA) viene invece presa per buona da vari medici che iniziano ad usare ivermectina su pazienti COVID. Un triste classico. Un triste salto da "buono per un articolo" a "buono per i pazienti" che nessun altro si sognerebbe di fare tranne gli idioti che ritengono che "i farmaci si approvano dopo pubblicazione peer reviewed".

Abbiamo visto roba del genere fin dall'inizio di questa vicenda pandemica. Lopinavir, stando ai dati in vitro, non c'era verso che funzionasse: è stato usato a fiumi finché verso giugno 2020 ci si è rassegnati a quel che si sarebbe dovuto sapere fin dall'inizio, cioè che non avrebbe funzionato. Idem per l'idrossiclorochina in funzione antivirale.

Perché? Perché i medici non studiano farmacologia sul Foye's (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../il-foyes-e-i...).

L'APPROVAZIONE DELLA DISPERAZIONE

 

 

EMA dà una Conditional Marketing Authorization al vaccino Oxford/AZ, e la dà nei termini che ci si poteva aspettare: due dosi intere (https://www.ema.europa.eu/.../ema-recommends-covid-19...). Questo significa efficacia del 59%, di poco superiore a quella del vaccino Sinovac (52%).

Il processo che avrebbe portato all'approvazione del vaccino con la prima dose dimezzata (cioè il regime più efficace, con un'efficacia di circa il 90%, che richiede un trial addizionale) si è dimostrato troppo lungo rispetto all'urgenza politica di avere quanti più vaccini disponibili nel minor tempo possibile (ma ricordiamo che AZ era stata la prima a firmare un contratto con la commissione, nel luglio dell'anno scorso, comprendente il famigerato scudo legale).

Sono pronto a scommettere che il vaccino verrà usato contro le indicazioni EMA, cioè con la prima dose dimezzata.

La storia del vaccino AZ ha avuto inciampi pazzeschi, largamente ricollegabili alla fase iniziale del suo sviluppo, quando Oxford e IRBM facevano da soli (e molto male https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../dilettanti...). Quando la cosa era venuta fuori Soriot, CEO di AZ, aveva festeggiato la serendipity (dimezzando il dosaggio della prima dose ci allineiamo all'efficacia di Moderna e Pfizer), e AZ con FDA "ci aveva provato", incassando un secco due di picche (https://www.facebook.com/chimicoscettico.blogspot/posts/2887930388092496).

Il caos regna sovrano, come da copione.