INVECE DEI FURETTI SI POTREBBE SAPERE DELLA FASE II?

 

https://www.adnkronos.com/.../covid-nuovo-antivirale...

E' stato già scritto qua sopra che il miglior modello animale per antivirali (e vaccini) sono i macachi rhesus (e non i furetti)?

Uhm, non ricordo, dovrei andare a cercare indietro...

(per gli ultimi arrivati, sì, alla nausea).

E anche EIDD-2801/MK-4482, che ormai ha un nome (molnupiravir) qua sopra è una vecchia conoscenza: vedasi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../covid-19-una... e https://ilchimicoscettico.blogspot.com/.../farmaci-covid...

Gli addormentati/e nel bosco pare lo scoprano ora, con questo lancio di agenzia. Ma il punto è che siamo a dicembre. Dicembre, quando i risultati di fase II erano attesi per settembre. Invece siamo a parlare di furetti.

Ci sono una quantità di motivi per cui Merck con molnupiravir possa voler mantenere un basso profilo, e il primo che mi viene in mente è il polverone venuto fuori a giugno secondo cui gli uomini di Trump avrebbero voluto finanziare comunque il farmaco su cui gravavano sospetti di mutagenicità (ma se il profilo a riguardo fosse stato preoccupante col cavolo FDA avrebbe lasciato iniziare i trial clinici).

In breve questa dei furetti è una notizia, sì, per i disattenti, superficiali et similia.

Gli altri attendono qualcosina dallo sviluppo clinico, ma una fase IIa su 89 soggetti si è da poco conclusa (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405739), e ancora non se ne sa nulla, mentre una fase II/III su 1300 soggetti è ancora in corso (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584) e gli endpoint primari si vedranno verso maggio 2021.

Detto ciò, se c'è un capitolo indecentemente trattato, in questa pandemia, è appunto quello dei farmaci. Infinitamente peggio trattato e discusso di quello dei vaccini. Ricordo che al momento esiste un solo farmaco approvato contro COVID sulle due sponde dell'Atlantico (in Europa con una Conditional Marketing Authorization) ed è remdesivir.

Almeno una parte delle 25.000 vittime di questa seconda ondata si sarebbe potuta salvare se Arcuri, a settembre, invece che ordinare 25.000 dosi di remdesivir (circa 4200 cicli di trattamento) avesse fatto come i suoi colleghi tedeschi, che ne hanno ordinate 150.000. Poi se dopo il primo non fosse tornato indietro su altro ordine da 25.000 dosi qualche decesso di meno lo avremmo visto. Quindi chi ora rilancia sui furetti se molnupiravir fosse approvato magari ce lo saremmo trovato a dire: non funziona, costa troppo e tutte queste belle cose. Perché c'è una dottrina da non contraddire, quella della minima spesa.

REMDESIVIR, OMS, NIAID: VOLANO SCHIAFFI (TRA LE RIGHE)

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2034294

Alla fine su NEJM è uscito un articolo con i dati di SOLIDARITY (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023184). Si tratta del trial usato da OMS per la sua raccomandazione: remdesivir sconsigliato per qualsiasi paziente COVID.

Non è un articolo banale: a un certo punto, per giustificare i propri risultati, gli autori si sentono in dovere di spiegare perché i risultati di SOLIDARITY su remdesivir sono diversi da quelli di ACTT-1. E tra le varie argomentazioni arrivano, in soldoni, a questa: vero che, a differenza del nostro, il trial di NIAID è controllato da placebo e in doppio cieco, ma il loro gruppo di controllo conteneva più pazienti gravi del gruppo dei trattati (tradotto, NIAID o ha lavorato male o ha "barato" a favore del farmaco).

La risposta arriva a strettissimo giro, ed è a tono:

"Trial randomizzati grandi e semplici come SOLIDARITY si focalizzano su risultati facilmente misurabili che possano essere raccolti velocemente e accuratamente in 7 mesi dall'inizio dell'arruolamento alla pubblicazione.

SOLIDARITY ha risposto alla domanda critica e importante sui possibili benefici quanto a mortalità di quattro regimi terapeutici fortemente consigliati.

Ha dato forma all'agenda della ricerca sui trattamenti per COVID-19.

Per tre dei quattro farmaci studiati (idrossiclorochina, lopinavir e interferon beta-1a) non c'è evidenza di beneficio. Il beneficio del quarto (remdesivir) può essere la capacità di cambiare il corso dell'ospedalizzazione in alcuni pazienti, ma i risultati di SOLIDARITY ci dicono di non attenderci sostanziali riduzioni di mortalità.

Le ulteriori domande riguardo a remdesivir possono trovare risposta solo in trial con controllo trattato con placebo e dati complessi.

Remdesivir dovrebbe essere riservato al trattamento di pazienti con determinati fattori di rischio?

Qual'è il timing più efficace per l'uso di remdesivir, e dovrebbe essere usato in combinazione con altri agenti?

Come il corso dell'ospedalizzazione è influenzato dal tipo e dal livello di cura offerto in particolari ambienti?

Un esame dettagliato di queste domande da parte di SOLIDARITY avrebbe compromesso l'estrema semplicità che lo ha reso possibile"

Tradotto: col vostro elefante non si può fare un percorso ad ostacoli, e davvero ci state dicendo che la mortalità da COVID non è influenzata dalla differenza di qualità della struttura sanitaria tra Italia, Perù, Pakistan, Svezia, Sudafrica e India?

EMA, VACCINI ANTICOVID: CAMBIO DI PASSO?

 

https://www.repubblica.it/…/pfizer_chiesta_l_autorizzazio…/…

Con COVID stiamo assistendo a un crescendo parossistico della fregola vaccinale.
I motivi sono ovvi: chi non spera in un ritorno alla normalità?
Ma...
Qua sopra è da aprile che si sottolinea un preoccupante orientamento politico e delle politiche vaccinali globali: accelerare lo sviluppo, saltare il preclinico, tagliare le curve.
In una recentissima intervista Rasi, ex DG EMA, faceva chiarezza sul processo regolatorio che porta all'approvazione di un vaccino ( https://ilchimicoscettico.blogspot.com/2020/11/replay-i-conti-senza-loste-e-il-vaccino.html). Ma oggi Rasi non c'è più, al vertice di EMA.
Al suo posto c'è Emer Cooke, irlandese.
Nel curriculum della Cooke c'è un capitolo che a me è risultato preoccupante: è stata negli ultimi 4 anni al vertice dell'ufficio prequalifiche di OMS.
E che problema c'è? Semplice, OMS per i suoi programmi prequalifica cani e porci, letteralmente (https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/who-e-fda-conflitt… e non si parla di casi isolati).
C'è sempre l'aspetto professionale, o almeno quello che dovrebbe essere l'aspetto professionale: da OMS fai il lavoro di OMS, da EMA fai il lavoro di EMA.
Personalmente mi auguro che Cooke abbia una grandissima professionalità, sotto questo profilo, perché le pressioni politiche sono alle stelle: "Von der Leyen: "I primi europei vaccinati entro fine dicembre".
Come si concilia tutto questo con quanto detto da Rasi? Non si concilia in alcun modo.
Pur considerando la bassissima qualità media del giornalismo italiano e di Repubblica in particolare, questo passo suona preoccupante: per i vaccini Pfizer e Moderna "l'Ema ha fatto sapere: "Se i dati saranno sufficienti, il processo di valutazione potrebbe terminare al più tardi il 29 dicembre"".
Si parla di Conditional Marketing Authorization: è un'autorizzazione a tutti gli effetti della durata di un anno, rinnovabile, concessa mentre continua il lavoro di sviluppo necessario all'ottenimento di un'autorizzazione "regolare".
Il vaccino AZ-Oxford comunque esce momentaneamente di scena, quindi, e ci si concentra su Pfizer e Moderna.
Staremo a vedere.

Addendum: E invece sì, a EMA da Rasi a Cooke il cambio di passo c'è stato: approvazione d'emergenza per il vaccino Pfizer il 29, il 12 gennaio per quello Moderna. https://fiercepharma.com/pharma/covid-1 

REPLAY: I CONTI SENZA L'OSTE E IL VACCINO CHE TI FA DIVENTARE OGM

 

A fare i conti senza l'oste magari poi qualcosa da dire lo ha. Rasi ha lasciato il posto di direttore di EMA a Emer Cooke il 16 novembre (e non è una buona notizia), e quindi parla della situazione a EMA aggiornata a due settimane fa, e non è che in due settimane cambi chissà cosa.
E' da settembre che Rasi rilascia interviste tutte dello stesso segno "vaccini già pronti? Non ne sappiamo niente" da cui traspare una certa irritazione.
Irritazione del tutto motivata, visto che da luglio la politica in primis europea fa e disfa, in materia di vaccini antiCOVID, comportandosi come se EMA non esistesse.

E a questo giro Rasi ribadisce:
- rolling review, ok, ma EMA i dati delle fasi III non li ha ancora ricevuti
- sull'efficacia i regolatori rifanno i conti da 0 (da interpretarsi come: rivedono i dati)
- Non si può dire al momento quando EMA approverà un vaccino
- E' probabile che uno o più vaccini ottengano una Conditional Marketing Authorization (CMA) SE le aziende integrano i dati attuali

Ecco, la CMA mi preoccupa un po', perché è molto diversa dall'Emergency Use Authorization: di fatto ha il valore di un'approvazione (quindi teoricamente senza limiti all'uso) della durata di un anno. Se l'EUA a un vaccino qualche problema lo pone, una CMA ne pone molti molti di più.

Comunque ricordo a tutti quelli "Pfizer ha detto che i dati li rilascerà dopo 4 anni e che non potranno essere usati in tribunale" che anche per una CMA EMA pubblica il dossier di approvazione, che contiene anche i dati clinici (anche se non i dati grezzi). Ripeto: in questa storia il primo problema non sono le aziende: è la politica che vuole tagliare le curve.

https://rep.repubblica.it/…/guido_rasi_l_ex_direttore_ema_…/

E ogni maledetta volta in queste circostanze tornano le controballe. E si ricicla come se non ci fosse domani, quindi ritorna il nonsenso: i vaccini mRNA modificano il nostro genoma, che è roba che era venuta fuori in primavera (https://www.globalist.it/science/2020/07/16/gismondo-accelerare-il-vaccino-moderna-ci-fa-correre-il-rischio-di-diventare-ogm-umani-2061...)

Perché un vaccino mRNA non può modificare il DNA umano più di quanto non faccia un raffreddore? E chi spinge tizio e caio a dire che lo fa? Gli spingitori di tizi e cai! Su Rieducational Channel

https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/la-rana-dalla-bocc…

e per i bellaviteschi https://ilchimicoscettico.blogspot.com/…/frammenti-di-dna-s…

 

VOSTRA ECCELLENZA CHE MI STA IN CAGNESCO...

 

...per que' pochi scherzucci di dozzina
e mi gabella per antivaccinesco
perché metto le birbe alla berlina...

Sono assolutamente incorreggibili: ideologia vaccinale e tagli alla sanità.
"Ci saranno e ci saranno ancora quelli che lavorano contro i vaccini e quelli lì dovranno essere zittiti, non bisognerà nemmeno dargli il diritto di parola da nessuna parte, lo dico a tutti, giornalisti, politici e tecnici perché davvero qui questa volta non scherziamo più"
Così Andrea Romano su La7 (https://www.la7.it/…/vaccino-anticovid-andrea-romano-pd-sta…)
Quale tecnico ha mai lavorato "contro i vaccini"? Mistero. Ma forse il riferimento è al bersaglio preferito dell'informazione mainstream di questi tempi, cioè Crisanti col suo "Non farò il vaccino a gennaio".
L'intervento di Romano è interessante: allude chiaramente alla storia "due vaccini" che era venuta fuori su Repubblica. Quindi chi deve essere zittito non sono i soliti tre gatti, ma qualcun altro, cioè chi critica il piano governativo di dispiegamento di vaccini antiCOVID a partire da gennaio.
Ed è un piano allucinante, perché sicuramente nessuno dei due vaccini sarà approvato prima della fine dell'anno corrente in Europa: riguardo al vaccino Pfizer EMA ha detto che a dicembre potrebbe esprimere un parere (che è cosa ben diversa da un'approvazione), e niente più; sul vaccino Oxford-AZ ormai i tempi scivolano in avanti, FDA ha richiesto un supplemento di trial e anche se l'azienda cercherà l'approvazione di EMA sforbiciando dai suoi dati le incongruenze il risultato non è certo scontato, anzi.
Quindi l'uscita di Romano suona come un "tireremo diritto, e tutti zitti".

Poi, prendendo per buoni i 3,4 milioni di dosi a gennaio, si dovrebbe procedere con le categorie più a rischio, sanitari in primis. Ma, per rimanere nel solco della tradizione, ci si mette avanti: "Entro l’estate, poi, si dovrebbero vaccinare gli studenti, segnala il Corriere della Sera, ma qui si entra nel campo dell’obbligatorietà: il vaccino anti Covid sarà raccomandato, ma per la scuola si potrebbe puntare all’obbligo diretto considerato che l’obbligo vaccinale c’è, sia pure limitato a nidi e materne" (https://www.orizzontescuola.it/vaccino-entro-lestate-2021-…/).
Ritorna il 2017 in purezza.

E infatti mentre si tuona in difesa della grande offensiva antipandemica che succede? Si apprestano nuovi tagli alla sanità, tanto per cambiare travestiti da "razionalizzazione" (https://www.ilsole24ore.com/…/dal-2023-tagli-sanita-300-mil…)
Per carità, siamo ben lontani da quei 2 miliardi di tagli all'anno per cinque anni che furono programmati dal governo Monti. Però sempre tagli sono e decisi con questi chiari di luna. "Lezioni apprese dalla pandemia", proprio.

Inutile nascondersi dietro un dito: senza gli ultimi dieci anni di tagli alla sanità pubblica avremmo affrontato molto meglio la crisi: con qualche ospedale in più, con qualche migliaio in più di medici di base e via dicendo. E anche l'ottica della minima spesa ha influenzato e pesantemente gli sforzi troppo spesso inutili che sono stati fatti per trattare i pazienti gravi. A dimostrazione che con l'ideologia di vite non ne sono mai state salvate.

UN COLPO D'OCCHIO SULLA CHIMICA MEDICINALE (E SUI RAPPORTI TRA ACCADEMIA E INDUSTRIA)

https://www.youtube.com/watch?v=x0UqTZcuFdE

I'm a natural born process guy, il fatto che per alcuni anni mi sia occupato di drug discovery (e quindi di chimica medicinale) è stato largamente casuale. Per un chimico di processo il chimico medicinale è quello contro cui mandi tutti gli accidenti di questo mondo quando ti arriva la sua sintesi del magico candidato clinico e tu vedi che è tutto da rifare perché pieno di separazioni cromatografiche, rese basse, reagenti costosi o improbabili, reazioni non scalabili (perché scalate tendono a fare BOOM!), eccetera eccetera.
Ma del resto lo scopo del chimico medicinale è avere un buon candidato, potente, selettivo, con buone proprietà quanto a farmacocinetica, tossicità etc etc ( quello a cui ci si riferisce con l'acronimo ADMET , Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity). E sarebbe il lavoro con cui il grande pubblico dovrebbe avere più familiarità, perché è quello che tira fuori "il nuovo farmaco, la nuova molecola" di cui spesso parlano i giornali.
Come produrre per chili la nuova molecola senza far saltare in aria un impianto e con costi e rese accetabili è il lavoro invece del chimico di processo. Ed è quello di cui quasi tutti ignorano l'esistenza. Poi arriva una pandemia e l'unico farmaco approvato è poco disponibile presso l'originatore ANCHE perché prodotto con una sintesi lunga e poco ottimizzata e tutti "Oh! Chissà chi se ne occupa di queste cose". Già, chissà.

Qua sopra finisco per parlare quasi sempre di medchem e praticamente mai di chimica di processo, ma ho notato che spesso i post di medchem (che sono quelli più rilevanti per il "dibattito" per eccellenza del 2020) risultano poco letti o capiti, "difficili".
Mi sono guardato in giro per cercare video di introduzione alla chimica medicinale ma non ho trovato gran che.
Però ho trovato questo, che può costituire un buon colpo d'occhio su cosa sia il lavoro della chimica medicinale. E' la storia di come è venuta fuori l'enzalutamide (https://en.wikipedia.org/wiki/Enzalutamide), raccontata dall'inizio. E andrebbe fatta imparare a memoria a certi soggetti che pontificano su mee-too e costo e inutilità dei nuovi antitumorali (che appena diventano generici invece si trasformano in strumenti utilissimi).
Nota bene: questa è una storia nata nell'accademia e cresciuta in collaborazione con l'industria. Ce ne sono di storie del genere ma sono l'eccezione, non la regola. Quindi non crediate che qualunque accademico che si occupi di chimica farmaceutica faccia queste cose in questo modo e con questi risultati (di solito si accontentano di fare carta-articoli).
In più esemplifica la differenza tra drug discovery e drug development: la prima ha costi/valori variabili nell'ordine dei milioni (tipicamente tra due e dieci), e in USA i due milioni di dollari sono la misura tipica di un grant NIH.
La seconda invece ha costi di ordini di grandezza più grandi (svariate centinaia di milioni, fino a due miliardi). Tra l'altro se alcuni gruppi accademici svolgono attività di drug discovery efficace, praticamente nessun gruppo universitario è in grado di effettuare il lavoro di sviluppo chimico necessario nella fase di drug development (e non si tratta, come si è visto, di un dettaglio accessorio).

 

PREVENIRE, NON TRATTARE: FOLLIA ISTITUZIONALE

 

https://www.reuters.com/…/italy-set-for-16-million-astrazen…

Sento dire che la disponibilità di remdesivir è in costante peggioramento. Però facciamo notizia, se non proprio i titoli di testa.
Quando si tratta di vaccini si mette il carro avanti ai buoi senza pensarci troppo, e quindi è facile capire la levata di scudi contro Crisanti: Astra Zeneca consegnerà all'Italia 16 milioni di dosi del suo vaccino, 4 milioni a gennaio, e 12 milioni da febbraio ad aprile. E a gennaio arriveranno 3,4 milioni di dosi di vaccino Pfizer.
Ricordo che nessuno dei due vaccini ha concluso la fase III e nessuno dei due vaccini è approvato. E non ci sarà alcuna approvazione a gennaio, a meno di forzature inaudite: al di là dei risultati preliminari di efficacia non sappiamo quanto duri la protezione e se possano dare immunità di gregge (ancora non sappiamo se un vaccinato a contatto con il virus possa poi diffonderlo).
Questo mentre la stampa nazionale annuncia che "Il piano italiano per la vaccinazione dal Covid ancora non c’è, ma già parte con i primi ritardi" (https://www.ilsole24ore.com/…/coronavirus-piano-vaccini-ita…)
Speriamo che EMA approvi prima della data di scadenza dei vaccini, perché tutto è stato fatto senza considerare i tempi del regolatore (e con la vicenda del vaccino AZ potranno solo allungarsi). Ma Repubblica ci fa sapere che, a quanto sembra, al ministero intendono fregarsene di fasi III da concludere e approvazioni: "al ministero stanno progettando una campagna di test a campione ... si faranno esami serologici per capire se il vaccinato ha sviluppato gli anticorpi e in caso negativo si farà una nuova vaccinazione con un prodotto diverso" (https://rep.repubblica.it/…/si_fara_un_altro_vaccino_se_il…/). Allucinante.